研究背景及目的肝臟是腹腔內最大的實質性器官,擔負人體的重要生理功能。研究表明病毒感染、微生物或者相關成分、藥物毒性等因素均能引發(fā)肝臟損傷。近年來,多種肝臟疾病所致肝損傷的發(fā)病率也呈逐年上升趨勢,肝臟疾病已經成為了威脅人類健康最常見的疾病之一。據(jù)報道,在我國約有3億人患有不同類型及程度的肝病,如病毒性肝炎、藥物性肝損傷、內毒素性肝損傷、酒精性肝損傷等,各種類型的肝損傷已然成為影響我國人民健康的重要因素,給人民生活帶來沉重的負擔。持續(xù)的肝損傷能夠導致肝硬化及肝癌的發(fā)生,在我國90%肝癌患者具有肝病病史,大部分肝癌患者經歷肝損傷-肝炎-肝硬化-肝癌的演變過程。因此,研究不同類型肝臟損傷機制,控制肝損傷的發(fā)生對肝癌的早期預防具有重要意義。炎癥損傷被認為是導致肝癌發(fā)生、發(fā)展的主要因素之一�；谡{控炎癥微環(huán)境減緩肝損傷進展可能是控制肝癌發(fā)生的重要策略。研究顯示不同病因所致的肝損傷炎癥微環(huán)境特征存在差異,如病毒、細菌等可以誘導機體快速啟動免疫反應,肝臟中大量的炎癥細胞浸潤及炎癥因子產生,從而破壞肝臟內原有的免疫平衡,誘發(fā)一系列肝臟病理損傷。而某些藥物或化學物質（如APAP、CCl₄

【文章來源】：中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學上海市 211工程院校

【文章頁數(shù)】：116 頁

【學位級別】：博士

【部分圖文】：

TNF-α敲除的大鼠能夠抵抗LPS誘導的肝損傷A：野生型（Wild）大鼠及TNF-α-/-大鼠分別注射LPS后的生存曲線；B：野生型（Wild）大鼠及TNF-α-/-大鼠分別注射LPS0h、6h、12h時，血漿中的ALT、AST水平；C：野生型（Wild）大鼠及TNF-α-/-大鼠分別注射LPS0h、6h、12h時的肝臟病理損傷（200×）；D：野生型（Wild）大鼠及TNF-α-/-大鼠分別注射LPS0h、6h、12h時，肝臟中的TUNEL熒光染色（200×）及陽性細胞細胞計數(shù)（E）；*表示P<0.05

大學博士學位論文+細胞，圖 1-2A），說明 LPS 誘導了大鼠肝臟巨噬細胞活化。為了驗證，將野生型大鼠提前 24 h 尾靜脈注射巨噬細胞清除劑 GdCl3，隨后注射測發(fā)現(xiàn) GdCl3 能夠抑制 LPS 誘導的 CD68+巨噬細胞數(shù)量的升高（圖F-α 分泌水平顯著降低（圖 1-2B），這說明 GdCl3 抑制了肝臟巨噬細胞發(fā)現(xiàn)清除肝臟巨噬細胞能夠顯著提高LPS誘導的大鼠生存率，生存率圖 1-2C），并且血漿中 ALT、AST 的水平顯著下降（圖 1-2D）。

四） TNF-α 的損傷作用及保護作用均通過 TNFR1 受體F-α 通過與 TNFR 結合發(fā)揮生物活性，為進一步明確 TNF-α 介導 LPS胞損傷的作用受體，采用同等劑量 LPS 分別腹腔注射野生型大鼠、TNFR2-/-大鼠，進一步檢測其存活率及肝損傷情況。結果顯示 TNFR1-/圖 1-3 TNF-α 敲除使 APAP 誘導的大鼠肝損傷加重野生型（Wild）大鼠及 TNF-α-/-大鼠分別注射 APAP 后的生存曲線；B：野生型及 TNF-α-/-大鼠分別注射 APAP 0 h、6 h、12 h 時，血漿中 ALT、AST 水平；C：ild）大鼠及 TNF-α-/-大鼠分別注射 APAP 0 h、6 h、12 h 時肝臟病理損傷；D：野生型及 TNF-α-/-大鼠分別注射 APAP 0 h 、12 h 時，肝臟中 GSH、MDA 水平；*表示

【參考文獻】：
期刊論文
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博士論文
[1]Hippo-TAZ信號通路的分子調控機制[D]. 周鑫.復旦大學 2013



本文編號：3359057