研究背景及目的肝臟是腹腔內(nèi)最大的實(shí)質(zhì)性器官,擔(dān)負(fù)人體的重要生理功能。研究表明病毒感染、微生物或者相關(guān)成分、藥物毒性等因素均能引發(fā)肝臟損傷。近年來,多種肝臟疾病所致肝損傷的發(fā)病率也呈逐年上升趨勢,肝臟疾病已經(jīng)成為了威脅人類健康最常見的疾病之一。據(jù)報(bào)道,在我國約有3億人患有不同類型及程度的肝病,如病毒性肝炎、藥物性肝損傷、內(nèi)毒素性肝損傷、酒精性肝損傷等,各種類型的肝損傷已然成為影響我國人民健康的重要因素,給人民生活帶來沉重的負(fù)擔(dān)。持續(xù)的肝損傷能夠?qū)е赂斡不案伟┑陌l(fā)生,在我國90%肝癌患者具有肝病病史,大部分肝癌患者經(jīng)歷肝損傷-肝炎-肝硬化-肝癌的演變過程。因此,研究不同類型肝臟損傷機(jī)制,控制肝損傷的發(fā)生對肝癌的早期預(yù)防具有重要意義。炎癥損傷被認(rèn)為是導(dǎo)致肝癌發(fā)生、發(fā)展的主要因素之一�；谡{(diào)控炎癥微環(huán)境減緩肝損傷進(jìn)展可能是控制肝癌發(fā)生的重要策略。研究顯示不同病因所致的肝損傷炎癥微環(huán)境特征存在差異,如病毒、細(xì)菌等可以誘導(dǎo)機(jī)體快速啟動免疫反應(yīng),肝臟中大量的炎癥細(xì)胞浸潤及炎癥因子產(chǎn)生,從而破壞肝臟內(nèi)原有的免疫平衡,誘發(fā)一系列肝臟病理損傷。而某些藥物或化學(xué)物質(zhì)（如APAP、CCl₄

【文章來源】：中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)上海市 211工程院校

【文章頁數(shù)】：116 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

TNF-α敲除的大鼠能夠抵抗LPS誘導(dǎo)的肝損傷A：野生型（Wild）大鼠及TNF-α-/-大鼠分別注射LPS后的生存曲線；B：野生型（Wild）大鼠及TNF-α-/-大鼠分別注射LPS0h、6h、12h時，血漿中的ALT、AST水平；C：野生型（Wild）大鼠及TNF-α-/-大鼠分別注射LPS0h、6h、12h時的肝臟病理損傷（200×）；D：野生型（Wild）大鼠及TNF-α-/-大鼠分別注射LPS0h、6h、12h時，肝臟中的TUNEL熒光染色（200×）及陽性細(xì)胞細(xì)胞計(jì)數(shù)（E）；*表示P<0.05

大學(xué)博士學(xué)位論文+細(xì)胞，圖 1-2A），說明 LPS 誘導(dǎo)了大鼠肝臟巨噬細(xì)胞活化。為了驗(yàn)證，將野生型大鼠提前 24 h 尾靜脈注射巨噬細(xì)胞清除劑 GdCl3，隨后注射測發(fā)現(xiàn) GdCl3 能夠抑制 LPS 誘導(dǎo)的 CD68+巨噬細(xì)胞數(shù)量的升高（圖F-α 分泌水平顯著降低（圖 1-2B），這說明 GdCl3 抑制了肝臟巨噬細(xì)胞發(fā)現(xiàn)清除肝臟巨噬細(xì)胞能夠顯著提高LPS誘導(dǎo)的大鼠生存率，生存率圖 1-2C），并且血漿中 ALT、AST 的水平顯著下降（圖 1-2D）。

四） TNF-α 的損傷作用及保護(hù)作用均通過 TNFR1 受體F-α 通過與 TNFR 結(jié)合發(fā)揮生物活性，為進(jìn)一步明確 TNF-α 介導(dǎo) LPS胞損傷的作用受體，采用同等劑量 LPS 分別腹腔注射野生型大鼠、TNFR2-/-大鼠，進(jìn)一步檢測其存活率及肝損傷情況。結(jié)果顯示 TNFR1-/圖 1-3 TNF-α 敲除使 APAP 誘導(dǎo)的大鼠肝損傷加重野生型（Wild）大鼠及 TNF-α-/-大鼠分別注射 APAP 后的生存曲線；B：野生型及 TNF-α-/-大鼠分別注射 APAP 0 h、6 h、12 h 時，血漿中 ALT、AST 水平；C：ild）大鼠及 TNF-α-/-大鼠分別注射 APAP 0 h、6 h、12 h 時肝臟病理損傷；D：野生型及 TNF-α-/-大鼠分別注射 APAP 0 h 、12 h 時，肝臟中 GSH、MDA 水平；*表示

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]Safety and efficacy of anti-tumor necrosis factors α in patients with psoriasis and chronic hepatitis C[J]. Monica Salvi,Laura Macaluso,Cecilia Luci,Carlo Mattozzi,Giovanni Paolino,Yvonne Aprea,Stefano Calvieri,Antonio Giovanni Richetta.  World Journal of Clinical Cases. 2016(02)
[2]Anti-tumour necrosis factor agent and liver injury:literature review,recommendations for management[J]. Roberta Elisa Rossi,Ioanna Parisi,Edward John Despott,Andrew Kenneth Burroughs,James O’Beirne,Dario Conte,Mark Ian Hamilton,Charles Daniel Murray.  World Journal of Gastroenterology. 2014(46)
[3]Relationship between cytokine gene polymorphisms and chronic hepatitis B virus infection[J]. Semra Tun?bilek.  World Journal of Gastroenterology. 2014(20)
[4]Host susceptibility to persistent hepatitis B virus infection[J]. Ying-Li He, Ying-Ren Zhao, Shu-Lin Zhang, Shu-Mei Lin, Department of Infectious Diseases, the First Hospital of Xi’an Jiaotong University, Xi’an 710061, Shaanxi Province, China.  World Journal of Gastroenterology. 2006(30)
[5]Protective effect of estradiol on hepatocytic oxidative damage[J]. Ichiro Shimizu,Toshihiro Omoya,Susumu Ito.  World Journal of Gastroenterology. 2002(02)

博士論文
[1]Hippo-TAZ信號通路的分子調(diào)控機(jī)制[D]. 周鑫.復(fù)旦大學(xué) 2013



本文編號：3359057