阿爾茨海默�。ˋlzheimer’s disease,AD）是老年癡呆的主要原因,是一種由多因素引起的神經(jīng)退行性疾病。它的生理生化特征主要表現(xiàn)在由淀粉樣蛋白-β（amyloidβ,Aβ）組成的老年斑沉積和過磷酸化tau蛋白形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)（neuroinflammation tangles,NFT）。近年來,研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)炎癥同樣存在于AD病人大腦內(nèi),是其第三大病理特征。目前,關(guān)于AD的發(fā)病機制仍不清楚。淀粉樣蛋白級聯(lián)假說在眾多假說中占據(jù)主導(dǎo)地位,它指出Aβ是阿爾茨海默癥其他異常事件的起始原因。Aβ是由淀粉樣蛋白前體蛋白APP（amyloid-βprecursor protein,APP）經(jīng)不同的分泌酶相繼切割生成。其中,β-淀粉樣蛋白前體蛋白切割酶1（β-site amyloid precursor protein-cleaving enzyme 1,BACE1）是Aβ生成步驟中的限速酶。因此,藥物靶向抑制BACE1是目前治療AD的研究熱點。姜黃素是一種天然多酚類物質(zhì),來自植物姜黃（Curcuma longa Linn）的根莖,具有抗氧化、抗炎、抗病毒等性質(zhì)。據(jù)報道它可以穿越血腦屏障... 

【文章來源】：武漢大學(xué)湖北省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

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【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

正常人大腦vs阿爾茨海默癥病人大腦(Jin,2015)

窒螅?鈧找?鶘窬?赴?勞觶?賈魯沾?Cummingsetal.,2007)。淀粉樣蛋白Aβ是一段由37-43個氨基酸組成的疏水肽段，其中以Aβ42和Aβ40亞型最為常見。其中淀粉肽Aβ42是最疏水的，也被認(rèn)為是最具毒性的。它是神經(jīng)元中淀粉樣蛋白斑塊的主要成分(Mohandasetal.,2009)。Aβ是由APP經(jīng)β-分泌酶(β-secretase)和γ-分泌酶(γ-secretase)水解反應(yīng)產(chǎn)生。APP基因位于人21號染色體上，在經(jīng)由轉(zhuǎn)錄后對mRNA的可變剪接產(chǎn)生了長度分別為695,751和770個氨基酸的三種亞型。淀粉樣蛋白前體蛋白APP是Ⅰ型跨膜糖蛋白，在發(fā)生細(xì)胞應(yīng)激現(xiàn)圖1.2淀粉樣蛋白APP的水解加工途徑(Canteretal.,2016)。a.非淀粉樣蛋白生成途徑。APP被α-分泌酶在Aβ肽段區(qū)域切割，生成α-CTF，再被γ-分泌酶切割生成AICD和p3片段。b.淀粉樣蛋白生成途徑。APP被β-分泌酶切割生成β-CTF,再被γ-分泌酶切割生成AICD片段和淀粉樣蛋白Aβ。象時它的表達(dá)會急劇增加。淀粉樣蛋白前體蛋白APP的加工方式有兩種：非淀粉

BACE1的主要結(jié)構(gòu)(YanandVassar,2014)


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