急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia,AML）定義為未成熟的髓系血細胞前體細胞惡性增殖。AML患者的生存率很低,兒童AML患者的5年生存率約為65%,成年患者僅約為25%。AML的標(biāo)準(zhǔn)治療方案一直是以阿糖胞苷和柔紅霉素為主的化療,但是多數(shù)老年AML患者無法承受高強度的化療,因此急需新的治療方案以改善AML患者,尤其老年患者的生存率。FMS樣酪氨酸激酶3（FLT3）是一種受體酪氨酸激酶,其在大約三分之一的AML患者中為突變體。大約25%的AML患者攜帶FLT3內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)（ITD）突變,5%-10%的AML患者攜帶FLT3激酶結(jié)構(gòu)域點突變（TKD）。FLT3基因突變導(dǎo)致FLT3下游PI3K/AKT、RAS/RAF/MEK/ERK和JAK/STAT5等信號通路持續(xù)性激活,促進細胞增殖與存活,抑制細胞凋亡。含有FLT3-ITD突變的AML患者預(yù)后極差,因此抑制FLT3是一種合理的AML治療策略。Midostaurin是第一代FLT3抑制劑,于2017年4月被美國食品與藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)與標(biāo)準(zhǔn)7+3化療聯(lián)合治療初診的FLT3突變AML患者。但老年以及有并發(fā)癥的AM... 

【文章來源】：吉林大學(xué)吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

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【學(xué)位級別】：博士

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FLT3的結(jié)構(gòu)及FLT3-ITD突變、FLT3-TKD突變位置[28]

吉林大學(xué)博士學(xué)位論文8多數(shù)FLT3-TKD突變發(fā)生在FLT3激酶結(jié)構(gòu)域第20外顯子上，主要包括D835和I836。FLT3-TKD突變影響FLT3激酶結(jié)構(gòu)域的構(gòu)象，使其從正常的非激活狀態(tài)變?yōu)椴灰蕾嚺潴w的激活狀態(tài)。有研究指出FLT3-TKD突變導(dǎo)致的FLT3活化主要引起RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT信號通路活化而對JAK/STAT信號通路活化作用較弱。這可能是攜帶FLT3-TKD突變的AML患者預(yù)后強于攜帶FLT3-ITD患者的原因[28]。圖1.2FLT3下游信號通路[30]1.2.2FLT3下游信號通路1.2.2.1PI3K/AKT信號通路磷脂酰肌醇3-激酶（Phosphatidylinositol3-kinase,PI3K）是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶[33]。包括FLT3在內(nèi)的多種胞外生長因子和受體酪氨酸激酶都能夠開啟PI3K的激活過程�；罨腜I3K可以磷酸化多個磷脂酰肌醇（Phosphatidylinositol,PI）中間體，包括將磷脂酰肌醇（4,5）-二磷酸（PIP2）轉(zhuǎn)化為磷脂酰肌醇（3,4,5）-三磷酸（PIP3），從而激活A(yù)KT[34]。AKT又被稱作蛋白激酶B，在促進細胞存活及抑制細胞凋亡等方面起重要作用[35-37]。AKT與3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1（3-phosphoinositidedependentkinases,PDK1）和PIP3結(jié)合，引起AKT第308位蘇氨酸磷酸化，從而激活A(yù)KT[36]。

第一章前言9活化的AKT降解TSC1（Tuberoussclerosiscomplex1）和TSC2（Tuberoussclerosiscomplex2），進而解除對mTOR（Tammaliantargetofrapamycin）復(fù)合物1（mTORcomplex1,mTORC1）的抑制。活化的mTORC1可以磷酸化真核翻譯起始因子eIF4E結(jié)合蛋白1（Eukaryoticinitiationfactor4Ebindingprotein,EIF4EBP1,4EBP1)和核糖體S6激酶1（RibosomalproteinS6kinase1,S6K1）。磷酸化的4EBP1從eIF4E上解離，阻止真核蛋白質(zhì)翻譯的起始；磷酸化的S6K1能夠激活核糖體小亞基蛋白S6，從而調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)翻譯[38,39]。mTOR的另一種復(fù)合物形式是mTORC2，它可以直接磷酸化AKT的第473位絲氨酸而將其活化[40,41]。PI3K-AKT-mTOR信號通路（圖1.3）在蛋白質(zhì)翻譯、細胞增殖與存活、細胞凋亡等方面起非常重要的調(diào)控作用[34,42]。圖1.3PI3K/AKT/mTOR信號傳導(dǎo)通路圖[43]1.2.2.2RAS/RAF/MEK/ERK信號通路活化的FLT3會激活RAS，然后RAS活化RAF，RAF磷酸化雙特異性激酶MEK1和MEK2從而激活絲氨酸/蘇氨酸激酶ERK1和ERK2（圖1.2）[44]。ERK參與調(diào)控細胞多種重要生理過程，如細胞生長、發(fā)育和凋亡等[45]。1.2.2.3JAK/STAT信號通路

【參考文獻】：
期刊論文
[1]急性髓系白血病靶向治療研究進展[J]. 田晨,李越洋,胡冬至.  中國實驗血液學(xué)雜志. 2018(04)



本文編號：3231671