PI3K和HDAC雙抑制劑CUDC-907在前列腺癌中的抗腫瘤活性及分子機(jī)制研究
發(fā)布時(shí)間:2021-06-10 16:32
前列腺癌(prostate cancer)是一種在男性中非常常見的癌癥。雄激素受體(androgen receptor,AR)信號(hào)通路對(duì)于前列腺癌,包括那些致命的去勢(shì)抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC)的生長(zhǎng)和發(fā)展至關(guān)重要。因此,AR是一個(gè)有效的治療前列腺癌的靶點(diǎn)。雄激素剝奪療法(androgen-deprivation therapy,ADT)成為轉(zhuǎn)移的前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法至今已有70多年;而新一代靶向AR的抑制劑,如阿比特龍和恩雜魯胺,也已經(jīng)成為當(dāng)前治療CRPC的主要藥物。盡管靶向AR的治療延長(zhǎng)了患者的中位生存期,然而對(duì)靶向AR的抑制劑的耐藥性仍然是治療CRPC的一個(gè)挑戰(zhàn),突出了需要新的方法來(lái)治療該致命性腫瘤。磷脂酰肌醇3磷酸(Phosphoinositide 3-kinase,PI3K)信號(hào)通路對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖、生長(zhǎng)和存活起重要作用,并且該信號(hào)通路在不同癌癥(包括前列腺癌)中普遍異常活化。此外,異常激活的PI3K信號(hào)通路與前列腺癌的不良預(yù)后、轉(zhuǎn)移和對(duì)治療的抗性息息相關(guān)。雖然靶向PI3K的小分子抑制劑在臨床前的研究中...
【文章來(lái)源】:吉林大學(xué)吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校
【文章頁(yè)數(shù)】:104 頁(yè)
【學(xué)位級(jí)別】:博士
【部分圖文】:
雄激素受體的基因和蛋白[14]
4瘤內(nèi)雄激素的合成[25-29]。在正常生理?xiàng)l件下90%的雄激素在睪丸中合成,10%的雄激素在腎上腺中利用膽固醇來(lái)合成,ADT只是阻斷了睪丸中合成的雄激素,腫瘤依然可以利用腎上腺中合成的雄激素,并且研究表明ADT治療后的患者體內(nèi)雄激素含量能達(dá)到ADT治療前的10-40%[19,30]。圖1.2雄激素-雄激素受體信號(hào)通路[19]當(dāng)前對(duì)于CRPC治療的手段主要以化療為主,包括紫杉烷類和靶向AR的藥物。早在2004年,紫杉烷類藥物多西他賽(docetaxel)就已經(jīng)被批準(zhǔn)作為CRPC的一線化療藥物,在2010年第二代紫杉烷類藥物卡巴他賽(cabazitaxel)被批準(zhǔn)作為CRPC的二線治療藥物;盡管兩個(gè)藥物顯示出了一定的療效,分別提高患者的中位生存期3個(gè)月和6個(gè)月,但僅有50%左右的患者響應(yīng)紫杉烷類藥物的治療[31-34]。此外,美國(guó)食品與藥品管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)分別在2011年和2012年批準(zhǔn)了兩個(gè)靶向AR的藥物:阿比特龍與恩雜魯胺。阿比特龍是CYP17A1(在腎上腺中合成雄激素的關(guān)鍵酶)的抑制劑,抑制腎上腺中雄激素的合成,而恩雜魯胺是AR的拮抗劑,主要是與配體雄激素競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合AR,導(dǎo)致其活力的下降。然而這兩種AR靶向的藥物也只能提高患者中位生存期4-6
6S473位點(diǎn)被mTORC2磷酸化,兩個(gè)位點(diǎn)的同時(shí)磷酸化完全激活A(yù)KT,激活的AKT可以磷酸化TSC2從而抑制TSC1/TSC2復(fù)合物,進(jìn)一步抑制Rheb從而激活mTORC1;激活的mTORC1又可以磷酸化并激活下游的效應(yīng)器蛋白4EBP1和p70S6K,調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)和蛋白的合成;除此之外,激活的AKT還參與調(diào)節(jié)多種細(xì)胞活動(dòng),包括細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期、糖代謝和細(xì)胞增殖等[45,47-51]。圖1.3PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路[45]研究發(fā)現(xiàn),PI3K信號(hào)通路在癌癥的發(fā)生、生長(zhǎng)和存活中起重要作用,并且在多種人類癌癥中(包括前列腺癌)該通路的異常激活頻繁發(fā)生[52,53]。根據(jù)對(duì)前列腺癌患者的RNA測(cè)序分析發(fā)現(xiàn),15%原發(fā)前列腺癌患者和50%CRPC患者中PI3K通路處于活化狀態(tài)[54,55]。而之所以PI3K信號(hào)通路在癌癥中能夠被頻繁激活,最主要的機(jī)制是該通路下游的多種蛋白由于基因的變化發(fā)生改變,如基因突變、擴(kuò)增或是缺失,包括PTEN、INPP4B、PIK3CA和PHLPP的基因變化等。特別是腫瘤抑制因子PTEN,作為該通路的負(fù)調(diào)控因子,它的基因在多種癌癥中更是頻繁地發(fā)生突變或缺失,其中在前列腺癌中,PTEN基因的突變和缺失在原發(fā)癌中只占4%,但是在轉(zhuǎn)移的前列腺癌中卻占42%[46,56-58]。此外,對(duì)前列腺癌
本文編號(hào):3222731
【文章來(lái)源】:吉林大學(xué)吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校
【文章頁(yè)數(shù)】:104 頁(yè)
【學(xué)位級(jí)別】:博士
【部分圖文】:
雄激素受體的基因和蛋白[14]
4瘤內(nèi)雄激素的合成[25-29]。在正常生理?xiàng)l件下90%的雄激素在睪丸中合成,10%的雄激素在腎上腺中利用膽固醇來(lái)合成,ADT只是阻斷了睪丸中合成的雄激素,腫瘤依然可以利用腎上腺中合成的雄激素,并且研究表明ADT治療后的患者體內(nèi)雄激素含量能達(dá)到ADT治療前的10-40%[19,30]。圖1.2雄激素-雄激素受體信號(hào)通路[19]當(dāng)前對(duì)于CRPC治療的手段主要以化療為主,包括紫杉烷類和靶向AR的藥物。早在2004年,紫杉烷類藥物多西他賽(docetaxel)就已經(jīng)被批準(zhǔn)作為CRPC的一線化療藥物,在2010年第二代紫杉烷類藥物卡巴他賽(cabazitaxel)被批準(zhǔn)作為CRPC的二線治療藥物;盡管兩個(gè)藥物顯示出了一定的療效,分別提高患者的中位生存期3個(gè)月和6個(gè)月,但僅有50%左右的患者響應(yīng)紫杉烷類藥物的治療[31-34]。此外,美國(guó)食品與藥品管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)分別在2011年和2012年批準(zhǔn)了兩個(gè)靶向AR的藥物:阿比特龍與恩雜魯胺。阿比特龍是CYP17A1(在腎上腺中合成雄激素的關(guān)鍵酶)的抑制劑,抑制腎上腺中雄激素的合成,而恩雜魯胺是AR的拮抗劑,主要是與配體雄激素競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合AR,導(dǎo)致其活力的下降。然而這兩種AR靶向的藥物也只能提高患者中位生存期4-6
6S473位點(diǎn)被mTORC2磷酸化,兩個(gè)位點(diǎn)的同時(shí)磷酸化完全激活A(yù)KT,激活的AKT可以磷酸化TSC2從而抑制TSC1/TSC2復(fù)合物,進(jìn)一步抑制Rheb從而激活mTORC1;激活的mTORC1又可以磷酸化并激活下游的效應(yīng)器蛋白4EBP1和p70S6K,調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)和蛋白的合成;除此之外,激活的AKT還參與調(diào)節(jié)多種細(xì)胞活動(dòng),包括細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期、糖代謝和細(xì)胞增殖等[45,47-51]。圖1.3PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路[45]研究發(fā)現(xiàn),PI3K信號(hào)通路在癌癥的發(fā)生、生長(zhǎng)和存活中起重要作用,并且在多種人類癌癥中(包括前列腺癌)該通路的異常激活頻繁發(fā)生[52,53]。根據(jù)對(duì)前列腺癌患者的RNA測(cè)序分析發(fā)現(xiàn),15%原發(fā)前列腺癌患者和50%CRPC患者中PI3K通路處于活化狀態(tài)[54,55]。而之所以PI3K信號(hào)通路在癌癥中能夠被頻繁激活,最主要的機(jī)制是該通路下游的多種蛋白由于基因的變化發(fā)生改變,如基因突變、擴(kuò)增或是缺失,包括PTEN、INPP4B、PIK3CA和PHLPP的基因變化等。特別是腫瘤抑制因子PTEN,作為該通路的負(fù)調(diào)控因子,它的基因在多種癌癥中更是頻繁地發(fā)生突變或缺失,其中在前列腺癌中,PTEN基因的突變和缺失在原發(fā)癌中只占4%,但是在轉(zhuǎn)移的前列腺癌中卻占42%[46,56-58]。此外,對(duì)前列腺癌
本文編號(hào):3222731
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