前列腺癌（prostate cancer）是一種在男性中非常常見的癌癥。雄激素受體（androgen receptor,AR）信號通路對于前列腺癌,包括那些致命的去勢抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer,CRPC）的生長和發(fā)展至關重要。因此,AR是一個有效的治療前列腺癌的靶點。雄激素剝奪療法（androgen-deprivation therapy,ADT）成為轉移的前列腺癌的標準治療方法至今已有70多年;而新一代靶向AR的抑制劑,如阿比特龍和恩雜魯胺,也已經(jīng)成為當前治療CRPC的主要藥物。盡管靶向AR的治療延長了患者的中位生存期,然而對靶向AR的抑制劑的耐藥性仍然是治療CRPC的一個挑戰(zhàn),突出了需要新的方法來治療該致命性腫瘤。磷脂酰肌醇3磷酸（Phosphoinositide 3-kinase,PI3K）信號通路對腫瘤細胞的增殖、生長和存活起重要作用,并且該信號通路在不同癌癥（包括前列腺癌）中普遍異常活化。此外,異常激活的PI3K信號通路與前列腺癌的不良預后、轉移和對治療的抗性息息相關。雖然靶向PI3K的小分子抑制劑在臨床前的研究中... 

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雄激素受體的基因和蛋白[14]

4瘤內(nèi)雄激素的合成[25-29]。在正常生理條件下90%的雄激素在睪丸中合成，10%的雄激素在腎上腺中利用膽固醇來合成，ADT只是阻斷了睪丸中合成的雄激素，腫瘤依然可以利用腎上腺中合成的雄激素，并且研究表明ADT治療后的患者體內(nèi)雄激素含量能達到ADT治療前的10-40%[19,30]。圖1.2雄激素-雄激素受體信號通路[19]當前對于CRPC治療的手段主要以化療為主，包括紫杉烷類和靶向AR的藥物。早在2004年，紫杉烷類藥物多西他賽（docetaxel）就已經(jīng)被批準作為CRPC的一線化療藥物，在2010年第二代紫杉烷類藥物卡巴他賽（cabazitaxel）被批準作為CRPC的二線治療藥物；盡管兩個藥物顯示出了一定的療效，分別提高患者的中位生存期3個月和6個月，但僅有50%左右的患者響應紫杉烷類藥物的治療[31-34]。此外，美國食品與藥品管理局（FoodandDrugAdministration,FDA）分別在2011年和2012年批準了兩個靶向AR的藥物：阿比特龍與恩雜魯胺。阿比特龍是CYP17A1（在腎上腺中合成雄激素的關鍵酶）的抑制劑，抑制腎上腺中雄激素的合成，而恩雜魯胺是AR的拮抗劑，主要是與配體雄激素競爭結合AR，導致其活力的下降。然而這兩種AR靶向的藥物也只能提高患者中位生存期4-6

6S473位點被mTORC2磷酸化，兩個位點的同時磷酸化完全激活AKT，激活的AKT可以磷酸化TSC2從而抑制TSC1/TSC2復合物，進一步抑制Rheb從而激活mTORC1；激活的mTORC1又可以磷酸化并激活下游的效應器蛋白4EBP1和p70S6K，調(diào)節(jié)細胞的生長和蛋白的合成；除此之外，激活的AKT還參與調(diào)節(jié)多種細胞活動，包括細胞凋亡、細胞周期、糖代謝和細胞增殖等[45,47-51]。圖1.3PI3K/AKT/mTOR信號通路[45]研究發(fā)現(xiàn)，PI3K信號通路在癌癥的發(fā)生、生長和存活中起重要作用，并且在多種人類癌癥中（包括前列腺癌）該通路的異常激活頻繁發(fā)生[52,53]。根據(jù)對前列腺癌患者的RNA測序分析發(fā)現(xiàn)，15%原發(fā)前列腺癌患者和50%CRPC患者中PI3K通路處于活化狀態(tài)[54,55]。而之所以PI3K信號通路在癌癥中能夠被頻繁激活，最主要的機制是該通路下游的多種蛋白由于基因的變化發(fā)生改變，如基因突變、擴增或是缺失，包括PTEN、INPP4B、PIK3CA和PHLPP的基因變化等。特別是腫瘤抑制因子PTEN，作為該通路的負調(diào)控因子，它的基因在多種癌癥中更是頻繁地發(fā)生突變或缺失，其中在前列腺癌中，PTEN基因的突變和缺失在原發(fā)癌中只占4%，但是在轉移的前列腺癌中卻占42%[46,56-58]。此外，對前列腺癌


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