本文關鍵詞：HTR3A基因多態(tài)性與抑郁癥及其臨床表型的關聯(lián)研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：研究背景和目的：抑郁癥是一種常見的情感障礙,其核心癥狀為情緒低落、興趣缺乏以及樂趣喪失。其發(fā)病率逐年上升,預計到2020年抑郁癥的發(fā)病率將達到總人口的10%,成為全球第二大常見疾病。新近研究表明,抑郁癥是一種涉及多機制的復雜性疾病,是由遺傳、體質、性格、環(huán)境等多因素引發(fā)。家系研究、雙生子和寄養(yǎng)子研究已證實了遺傳因素在抑郁癥發(fā)病中的重要作用,其遺傳度約為40%～70%,但是抑郁癥的遺傳模型是復雜的。隨著分子遺傳學的發(fā)展,著重于探索抑郁癥致病基因或易感基因的研究迅速開展。研究表明,5-HT3受體與人體許多復雜的功能紊亂有關,包括精神障礙、認知功能障礙、藥物濫用、腸易激綜合征等。5-HT3受體的異常表達可影響5-HT、DA、Y-氨基丁酸、P物質以及乙酰膽堿等神經遞質的釋放。HTR3A的基因位于染色體1]q23,雙生子和家系的研究也表明抑郁癥的易感基因位于染色體11q23相同的區(qū)域。因此,HTR3A被認為是抑郁癥病因和發(fā)病機制中最為重要的候選基因之一。對HTR3A所進行的關聯(lián)分析研究揭示,HTR3A基因的多態(tài)性與雙相情感障礙和重性抑郁障礙相關聯(lián)。但是目前在中國人群中尚未見到HTR3A基因多態(tài)性與抑郁癥的關聯(lián)性研究報道。抑郁癥臨床癥狀譜廣泛,具有多樣性的特點,其中認知功能障礙即被認為是抑郁癥的一個基本特征。個體在臨床表型、嚴重程度、認知功能方面均有明顯差異,這些差異可能與遺傳的異質性關系密切,也就是指不同基因決定不同癥狀或影響不同的臨床表達。但國內外還未見到有關HTR3A基因多態(tài)性與抑郁癥臨床癥狀及認知功能關系的相關報道。單核苷酸多態(tài)性(SNP)在人類基因組中廣泛存在,多態(tài)信息量大,易于檢測和統(tǒng)計分析,已經成為新一代的遺傳標記的方法。應用SNP作為遺傳標記來尋找復雜性疾病的遺傳危險因素,發(fā)現(xiàn)與復雜性疾病相關的DNA序列上SNP位點,是了解引起人類疾病的復雜原因的最重要途徑之一。目前,采用候選基因的單核苷酸多態(tài)性的關聯(lián)分析是一個非常有意義的分子遺傳學研究方法,這種方法最大的優(yōu)勢在于能夠檢測到疾病致病機制中十分常見和可能起著重要作用的弱效基因。因此,本研究選取高度同質的中國北方漢族單相抑郁癥患者,檢測5-HT3A受體(HTR3A)基因的單核苷酸多態(tài)性分布,通過病例-對照關聯(lián)分析探索HTR3A基因多態(tài)性與抑郁癥發(fā)病的關聯(lián)性,研究基因型對患者抑郁及焦慮嚴重程度、臨床亞型程度和認知功能的影響,為闡明HTR3A基因多態(tài)性在抑郁癥病因學中的作用,預測抑郁癥的遺傳易感性提供重要的參考依據(jù)。對象和方法：本研究病例組為2012年1月～2014年3月山東省精神衛(wèi)生中心門診或者住院患者,均符合DSM-IV重性抑郁障礙的診斷標準。對照組為招募的健康志愿者,其性別、年齡、文化程度與病例組相匹配。所有研究對象均為中國北方漢族血統(tǒng)。入組次日抽取所有研究對象外周靜脈血。采用DNA提取試劑盒提取基因組DNA。利用飛行-時間質譜分析(MALDI-TOF)和Sequenom MassArray平臺對HTR3A基因的10個多態(tài)位點(rs10789980、rs1062613、rs11604247、rs1176722, rs2276302、rs1176719、rs10160548、rs1176713, rs1182457和rs897685)進行基因型的檢測。使用漢密頓抑郁量表(HAMD)和漢密頓焦慮量表(HAMA)評估病例組患者的臨床癥狀。選用連線測驗、符號編碼測驗、言語流暢性測驗、數(shù)字序列測驗、空間廣度測驗、詞語學習測驗、簡易視覺測驗、迷宮測驗、Stroop色詞測驗和情緒管理能力測驗等十項認知測驗評估所有研究對象的認知功能。采用Plink軟件,計算基因型分布是否符合Hardy-Weinberg平衡定律,計算所有SNP位點的基因型頻率、等位基因頻率、比值比(OR)和95%可信區(qū)間(95%CI)。采用Haploview 4.2軟件進行連鎖不平衡和單體型分析。采用SPSS 20.0軟件分析10個SNP位點與抑郁癥發(fā)病、抑郁癥患者的臨床表型以及認知功能的相關性。結果：1. Hardy-Weinberg平衡檢驗對病例組240例抑郁癥患者和對照組232例健康志愿者HTR3A的10個多態(tài)性位點分別進行Hardy-Weinberg平衡檢驗。結果顯示,無論是病例組還是對照組,這10個位點的P值均0.05(P=0.321-0.995),表示它們均符合H-W平衡定律,說明本研究抽樣樣本符合遺傳學分析。2.HTR3A SNP位點基因多態(tài)性與抑郁癥的關聯(lián)分析(1)兩組的HTR3A SNP位點基因型頻率和等位基因頻率比較rs1176713位點的基因型頻率和等位基因頻率分布在病例組和對照組中均具有顯著性差異(P0.05),rs1176719位點的等位基因頻率分布在病例組和對照組中具有顯著性差異(P0.05)。(2) HTR3A SNP位點等位基因的關聯(lián)分析rs1176719位點的A等位基因頻率分布在病例組和對照組間的差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=5.9,P=0.015),且OR值大于1,表明rs1176719位點的A等位基因與抑郁癥的發(fā)病有關聯(lián)性。rs1176713位點的C等位基因頻率分布在病例組和對照組間的差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=4.788,P=0.028),且OR值大于1,說明1176713位點的C等位基因與抑郁癥的發(fā)病相關。(3)不同性別病例組和對照組的各位點基因型頻率和等位基因頻率比較rs1176719的A等位基因與男性抑郁癥的發(fā)病有顯著關聯(lián)性(OR=1.586,95%CI: 1.023～2.459, STAT=2.061, P=0.039) 。rs1062613, rs11604247, rs1176722, rs10160548, rs897685和rs1182457等六個位點的基因型頻率分布在男性與女性病例組和對照組間均具有顯著性差異(P0.05)。rs10789980和rs2276302的基因型頻率分布在男性病例組和對照組之間的差異具有統(tǒng)計學意義(P0.05)。rs1176719和rs1176713的基因型頻率分布在女性病例組和對照組間具有顯著性差異(P0.05)。(4)LD和單體型分析本研究所選擇HTR3A的10個SNP位點中多數(shù)SNP存在一定的連鎖不平衡。依據(jù)病例組和對照組所有樣本共有2個單體型板塊,block1和block2,其中block1的GAG(χ2=5.883, P=0.015)及AGA(χ2=3.958, P=0.047)在病例組和對照組之間的差異性具有統(tǒng)計學意義(P0.05)。3. HTR3A基因多態(tài)性與抑郁癥患者臨床表型的關聯(lián)分析(1) HTR3A基因多態(tài)性與抑郁嚴重程度及HAMD各因子分的相關分析不同抑郁組之間基因型和等位基因頻率分布具有顯著性差異的位點為rs1062613, rs1176722, rs2276302,rs1176719和rs1182457(P=0.000-0.036),rs1176713位點不同抑郁組之間的基因型頻率分布具有顯著性差異(P0.05),rs11604247位點不同抑郁組之間的等位基因頻率分布具有顯著性差異(P0.05)。rs1062613, rsl 176722, rs1176713, rs1176719和rs10789980五個多態(tài)性位點不同基因型的HAMD因子分和總分具有顯著性差異(P0.05)。rs10160548,rs11604247, rs2276302, rs106160548和rs1182457等其他五個多態(tài)性位點不同基因型的HAMD總分和因子分比較無顯著性差異(P0.05)。(2) HTR3A基因多態(tài)性與焦慮嚴重程度及HAMA各因子分的相關分析rs10789980, rs11604247, rs1176713和rs10160548這四個位點不同焦慮程度組別的基因型頻率分布具有顯著性差異(P=0.002-0.015)；rs1176719,rs1176713和rs10160548這三個位點不同焦慮程度組別的等位基因頻率分布具有顯著性差異(P0.05)。rsl 176713和rs1176719這兩個多態(tài)性位點不同基因型的HAMA因子分和總分比較具有顯著性差異(P0.05),其他位點不同基因型的HAMA總分及因子分無顯著性差異(P0.05)。4. HTR3A基因多態(tài)性與抑郁癥患者認知功能的關聯(lián)分析(1)病例組和對照組認知測驗成績比較除連線測驗和簡易視覺測驗外,病例組的各項認知測驗成績與對照組比較均具有顯著性差異(P0.05)。(2)病例組一般資料與認知測驗成績的相關性除情緒管理測驗外,病例組研究對象的年齡與各項認知測驗成績均具有顯著相關性(P0.05),文化程度與符號編碼測驗成績具有顯著相關性(P0.05)。而性別與各項認知測驗成績均不具有顯著相關性(P0.05)。(3) HTR3A SNR位點基因型與認知測驗成績的相關分析rs10789980位點不同基因型的連線測驗、詞語學習測驗、Stroop色詞和空間廣度正序測驗成績具有顯著性差異(P0.05)。rs10160548位點不同基因型的詞語學習測驗、簡易視覺測驗、Stroop色詞測驗和迷宮測驗具有顯著性差異(P0.05)。其余8個位點不同基因型的認知測驗成績差異不具有統(tǒng)計學意義(P0.05)。結論：1. HTR3A基因的rs1176719和rs1176713位點多態(tài)性可能與中國漢族人群抑郁癥發(fā)病相關,HTR3A基因可能是抑郁癥的易感基因。2.單體型GAG和AGA可能與中國漢族人群抑郁癥的發(fā)病相關,其中AGA單體型可能是抑郁癥的危險因素,而GAG單體型可能是抑郁癥發(fā)病的保護性因素。3. HTR3A的rs10789970,rs1176719和rs1176713等多個位點多態(tài)性與抑郁癥患者的抑郁焦慮嚴重程度以及臨床表型相關。4. HTR3A的rs10789980和rs10160548位點多態(tài)性與抑郁癥患者的認知功能有關。
【關鍵詞】：抑郁癥 HTR3A 基因多態(tài)性 臨床表型 認知功能
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R749.4
【目錄】：

• 中文摘要6-11
• 外文摘要11-16
• 符號說明16-17
• 第一章 前言17-22
• 第二章 HTR3A基因多態(tài)性與抑郁癥的關聯(lián)研究22-43
• 對象和方法22-33
• 結果33-43
• 第三章 HTR3A基因多態(tài)性與抑郁癥患者臨床表型的關聯(lián)研究43-53
• 對象和方法43-44
• 結果44-53
• 第四章 HTR3A基因多態(tài)性與抑郁癥患者認知功能的關聯(lián)研究53-62
• 對象和方法53-55
• 結果55-62
• 第五章 討論62-68
• 第六章 結論68-69
• 參考文獻69-75
• 綜述75-92
• 參考文獻83-92
• 致謝92-93
• 攻讀博士學位期間發(fā)表的學術論文目錄93-94
• 學位論文評閱及答辯情況94-95
• 英文論文 195-110
• 英文論文 2110-127

【共引文獻】

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