急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia,AML）是成人中最常見的急性白血病,白血病起始細(xì)胞（Leukemia-Initiating Cells,LICs）被認(rèn)為是白血病發(fā)生發(fā)展、復(fù)發(fā)和耐藥的重要根源。LICs惡性轉(zhuǎn)化過程中的代謝重塑可能在其自我更新、歸巢、分化和凋亡等細(xì)胞命運決定中具有重要作用。然而,目前關(guān)于LICs的代謝特性還沒有明確的定論,尤其是LICs代謝與其細(xì)胞命運決定（如歸巢和對稱分裂）之間的關(guān)系仍知之甚少,并且LICs在骨髓微環(huán)境中的定位也不清楚,明確以上問題對臨床治療AML具有重要的指導(dǎo)意義。本研究利用高靈敏、遺傳編碼的NADH/NAD⁺代謝感受器（SoNar）構(gòu)建了表達(dá)SoNar的AML小鼠模型。通過代謝成像技術(shù),我們發(fā)現(xiàn)AML細(xì)胞群體存在很大的代謝異質(zhì)性。進一步分選SoNar-high和low的AML細(xì)胞進行代謝成像和骨髓移植表明,SoNar-high AML細(xì)胞比SoNar-low AML細(xì)胞有著更強的糖酵解代謝水平,并展現(xiàn)出了明顯更強的致病能力。并且,有限稀釋實驗表明功能性LICs高度富集在SoNar-high AML細(xì)... 

【文章來源】：上海交通大學(xué)上海市 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：156 頁

【學(xué)位級別】：博士

【文章目錄】：
摘要
abstract
全文主要縮略詞中英文對照表（A-Z）
第1章 緒論
    1.1 急性髓系白血病及白血病起始細(xì)胞簡述
    1.2 白血病起始細(xì)胞的代謝研究現(xiàn)狀
    1.3 骨髓微環(huán)境
    1.4 NADH/NAD+代謝感受器——SoNar簡介
    1.5 本課題主要研究內(nèi)容概述
第2章 SoNar精確反映AML細(xì)胞NADH/NAD+氧化還原狀態(tài)
    2.1 實驗材料
    2.2 實驗方法
    2.3 實驗結(jié)果
    2.4 小結(jié)與討論
第3章 SoNar-high AML細(xì)胞具有更高的糖酵解水平
    3.1 實驗材料
    3.2 實驗方法
    3.3 實驗結(jié)果
    3.4 小結(jié)與討論
第4章 功能性LICs富集于SoNar-high AML細(xì)胞群
    4.1 實驗材料
    4.2 實驗方法
    4.3 實驗結(jié)果
    4.4 小結(jié)與討論
第5章 SoNar-high AML細(xì)胞定位于骨內(nèi)膜微環(huán)境
    5.1 實驗材料
    5.2 實驗方法
    5.3 實驗結(jié)果
    5.4 小結(jié)與討論
第6章 SoNar-high AML細(xì)胞具有更強的歸巢和對稱分裂能力
    6.1 實驗材料
    6.2 實驗方法
    6.3 實驗結(jié)果
    6.4 小結(jié)與討論
第7章 PDK2 維持LICs糖酵解水平并促進AML發(fā)展
    7.1 實驗材料
    7.2 實驗方法
    7.3 實驗結(jié)果
    7.4 小結(jié)與討論
第8章 PDK2 調(diào)控LICs代謝、歸巢、對稱分裂及微環(huán)境定位
    8.1 實驗材料
    8.2 實驗方法
    8.3 實驗結(jié)果
    8.4 小結(jié)與討論
第9章 SoNar-high病人AML細(xì)胞有更強的致白血病能力
    9.1 實驗材料
    9.2 實驗方法
    9.3 實驗結(jié)果
    9.4 小結(jié)與討論
第10章 討論
參考文獻(xiàn)
附錄1 PDK2 在病人AML細(xì)胞中的突變情況
附錄2 引物以及shRNA序列信息
附錄3 AML病人信息
致謝
博士期間已發(fā)表論文目錄
作為第一作者在《Cell Metabolism》發(fā)表封面文章全文



本文編號：3161561