研究背景及目的慢性腦低灌注（Chronic cerebral hypoperfusion,CCH）是指腦血流量（Cerebral blood flow,CBF）慢性而持久的、中度減少的狀態(tài),可以導(dǎo)致血管性認(rèn)知障礙（Vascular cognitive impairment,VCI）,包括血管性癡呆（Vascular dementia,VD）的發(fā)生和發(fā)展。然而目前臨床無(wú)確切的治療手段。皮層CBF的減少和海馬神經(jīng)元死亡是CCH導(dǎo)致VCI的初始和重要病理特征,因此促進(jìn)皮層腦灌注的恢復(fù)和減少海馬神經(jīng)元死亡是改善CCH所致認(rèn)知障礙最符合邏輯的治療,但其涉及的機(jī)制和可干預(yù)手段尚不清楚。高效的蛋白抗體芯片技術(shù)能有效地識(shí)別疾病或藥物相關(guān)的生物標(biāo)志物。丁苯酞（Dl-3-n-butylphthalide,NBP）是一種外消旋體、脂溶性小分子,能夠穿透血腦屏障（Blood brain barrier,BBB）,具有多靶點(diǎn)效應(yīng),已被證實(shí)在多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療中安全、有效。然而NBP干預(yù)CCH的具體分子機(jī)制尚不明確。因此,CCH導(dǎo)致VCI的具體分子機(jī)制,以及NBP干預(yù)的潛在治療靶點(diǎn)值得進(jìn)一步探究。材料及方法1... 

【文章來(lái)源】：暨南大學(xué)廣東省 211工程院校

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【學(xué)位級(jí)別】：博士

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圖0-1VCI的分類[33]

暨南大學(xué)博士學(xué)位論文12需要耗費(fèi)大量的時(shí)間和花費(fèi)，然而，發(fā)現(xiàn)已有藥物新的作用靶點(diǎn)，可以更快地提供藥物的臨床適應(yīng)癥。利用抗體芯片技術(shù)了解藥物作用的靶點(diǎn)和分子機(jī)制可以提供必要的信息，以確定某個(gè)現(xiàn)有藥物可以治療其他的疾玻4.4.5藥物副作用的研究藥物的副作用是指與治療效應(yīng)無(wú)關(guān)，但對(duì)患者機(jī)體有害的藥物治療后的反應(yīng)�；颊邔�(duì)藥物的反應(yīng)是決定其未來(lái)診療措施的關(guān)鍵信息，與患者的安全和藥物警戒密切相關(guān)。特異性蛋白靶點(diǎn)不僅在藥物的治療效果中被認(rèn)為是重要的，而且在不良副作用的發(fā)生中也被認(rèn)為是重要的。目前許多確定藥物副作用重要蛋白靶點(diǎn)的方法依賴于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)，然而，在3D結(jié)構(gòu)未知的情況下，這些方法在理解生物學(xué)機(jī)制及其適用性方面具有很大的局限性[84]。因此，現(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)手段很難在低成本的基礎(chǔ)上，有效地確定藥物靶向蛋白和副作用之間的關(guān)系[85]。而抗體芯片技術(shù)可以識(shí)別這些介導(dǎo)特定副作用的潛在靶點(diǎn)[86,87]。5.丁苯酞治療神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病的研究現(xiàn)狀丁苯酞(Dl-3-n-butylphthalide,NBP)是以左旋-3-正丁基鄰苯二甲酸酯為基礎(chǔ)的一種手性合成化合物。其化學(xué)名稱為(±)3-丁基-3H-2-苯呋喃-1-1(化學(xué)式：C12H14O2)，分子量為190.24。其主要活性成分l-丁苯酞是左旋體，后經(jīng)人工合成為外消旋體。NBP的有效成分最初是從中國(guó)芹菜種子中提取的，所以又稱為芹菜甲素[88]。在我國(guó)的CVD治療領(lǐng)域，NBP是第一個(gè)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的國(guó)家I類新藥。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如圖0-2所示。既往關(guān)于NBP的研究包括基礎(chǔ)和臨床研究表明，我國(guó)研發(fā)的NBP是一種小分子脂溶性藥物，以HP-β-CD為載體,可以很容易地通過(guò)BBB[89]。NBP是一個(gè)多靶點(diǎn)效應(yīng)藥物，在多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療中發(fā)揮著重要作用。圖0-2丁苯酞的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

暨南大學(xué)博士學(xué)位論文24暴露雙側(cè)的頸總動(dòng)脈和迷走神經(jīng)，勿刺激和提拉迷走神經(jīng)，仔細(xì)分離迷走神經(jīng)和頸總動(dòng)脈，將雙側(cè)的頸總動(dòng)脈用2號(hào)可吸收手術(shù)縫合線進(jìn)行雙重結(jié)扎(與本課題組前期的造模方法不同[41,55])。術(shù)中注意保持大鼠肛溫在37.5±0.5℃。切口局部應(yīng)用慶大霉素沖洗后間斷縫合皮膚。假手術(shù)組(Sham組)大鼠只對(duì)其雙側(cè)頸總動(dòng)脈進(jìn)行分離，但不結(jié)扎動(dòng)脈，剩余步驟同造模組。術(shù)后至動(dòng)物蘇醒過(guò)程中，開(kāi)啟保溫?zé)簦⒁獗�，術(shù)后3天內(nèi)將食物和水放置于較低位置，3天后按常規(guī)方式飼養(yǎng)。2.2實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分組和技術(shù)路線42只雄性SD大鼠隨機(jī)分為：(1)假手術(shù)組組（N=10）：僅分離雙側(cè)頸總動(dòng)脈和迷走神經(jīng)，但不結(jié)扎；(2)BCCAO2周(CCH2周)（N=11）：BCCAO術(shù)后繼續(xù)飼養(yǎng)至第2周；(3)BCCAO4周(CCH4周)（N=10）：BCCAO術(shù)后繼續(xù)飼養(yǎng)至第4周；(4)BCCAO8周(CCH8周)（N=11）：BCCAO術(shù)后繼續(xù)飼養(yǎng)至第8周。技術(shù)路線圖為(圖1-1)：圖1-1第一部分技術(shù)路線示意圖

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]關(guān)注蛋白質(zhì)組學(xué)在肌肉病的研究[J]. 蒲傳強(qiáng),張羽彤.  中華神經(jīng)科雜志. 2019 (06)
[2]EFFECT OF DL-3-N-BUTYLPHTHALIDE ON BRAIN EDEMA IN RATS SUBJECTED TO FOCAL CEREBRAL ISCHEMIA[J]. 鄧文斌,馮亦璞.  Chinese Medical Sciences Journal. 1997(02)



本文編號(hào)：3131167