發(fā)布時間：2021-03-18 18:05

　　2型糖尿病作為一種全球多發(fā)的慢性疾病,嚴重影響了患者的生活質(zhì)量。2型糖尿病患者血漿中游離脂肪酸的水平高于正常人,游離脂肪酸的大量積累會對胰島β細胞的功能產(chǎn)生不利影響。尤其是游離的飽和脂肪酸不僅能使機體產(chǎn)生多種應(yīng)激反應(yīng),同時還能誘導細胞因子的分泌,因此其在胰島素抵抗中發(fā)揮重要作用。骨骼肌是一個參與能量代謝的重要器官,負責機體70-80%的胰島素刺激下葡萄糖的攝取。另外,它還作為內(nèi)分泌器官產(chǎn)生并分泌包括肌源因子在內(nèi)的多種細胞因子。肌肉素和鳶尾素是兩種重要的肌源因子,兩者在糖脂代謝中發(fā)揮重要的作用。肌肉素可阻礙肌細胞對葡萄糖的攝取及糖原合成,而鳶尾素可作用于白色脂肪細胞并且上調(diào)解耦聯(lián)蛋白-1（UCP-1）,實現(xiàn)白色脂肪的“褐色化”。目前有關(guān)飽和脂肪酸對肌肉素和鳶尾素調(diào)控機制的探究較少。因此,本文以肌肉素及鳶尾素為研究對象,分析了兩者在高脂及棕櫚酸作用下的表達變化,并且通過RNA高通量測序及生物信息學技術(shù)預(yù)測了參與兩者表達的調(diào)控通路及調(diào)控因子,同時進行了機制探究。首先,本研究利用富含飽和脂肪酸棕櫚酸的高脂飼料飼養(yǎng)或者棕櫚酸灌胃的方式處理8周齡成年ICR品系雄性小鼠,構(gòu)建了糖尿病小鼠模型,且在構(gòu)... 

【文章來源】：哈爾濱工業(yè)大學黑龍江省 211工程院校 985工程院校

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【學位級別】：博士

【部分圖文】：

脂肪酸的分類[21]

哈爾濱工業(yè)大學理學博士學位論文-8-的70%-80%，研究表明在2型糖尿病患者體內(nèi)游離脂肪酸的濃度較健康人呈現(xiàn)顯著性增高，且2型糖尿病患者在空腹和進食之后，棕櫚酸的含量較正常人分別高出1.5倍和3倍[65]。棕櫚酸誘導產(chǎn)生的ROS破壞了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)正常的氧化還原狀態(tài)，導致了未折疊或者錯誤折疊的蛋白的積累，從而誘發(fā)了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[66,67]。2型糖尿病是一種主要的非傳染性且發(fā)展速度很快的世界公共健康問題，據(jù)估計，在接下來的25年的時間里，糖尿病患者的人數(shù)將會從當前的4.25億上升到6.29億[68]。糖尿病的發(fā)生發(fā)展主要歸因于胰島素分泌不足及胰島素抵抗，越來越多的數(shù)據(jù)顯示，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與胰島β細胞的缺失及胰島素抵抗有著密切的聯(lián)系，成為2型糖尿病發(fā)病機理中的一個重要的因素[69]。Hotamisligil’s研究團隊利用細胞系及小鼠模型試圖闡明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與2型糖尿病等代謝性疾病之間的因果關(guān)系，結(jié)果顯示，肥胖能夠引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，另外XBP-1缺失的小鼠更能夠出現(xiàn)胰島素抵抗[70]。另有報道指出，XBP-1與FOXO1相互作用促進蛋白酶體的降解，并且在1型或者2型糖尿病小鼠模型的肝臟中過表達XBP-1能夠顯著性降低血糖水平，增加葡萄糖耐受性[71]。糖尿病中胰島素抵抗的另一個重要方面是增強糖質(zhì)新生，研究表明，ATF6與CRTC2共同作用以減少肝葡萄糖的輸出，從而調(diào)控空腹糖質(zhì)新生[72]。在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的情況下，PERK能夠磷酸化eIF2α進而調(diào)控C/EBP的翻譯活性，以增加糖質(zhì)新生[73]。如圖1-2所示，棕櫚酸在多種細胞中成為ROS的潛在誘導因素，例如胰島β細胞，心肌細胞，骨骼肌細胞和脂肪細胞等。圖1-2棕櫚酸誘導過量的ROS產(chǎn)生[65]Fig.1-2PalmitateinducesROSoverproduction[65]

第1章緒論-13-圖1-32型糖尿病中肌肉代謝異常發(fā)展過程中的潛在參與因子[110]Fig.1-3Thepotentialinvolvementofmyokinesinthedevelopmentofmusclemetabolicdefectsduringtype2diabetes[110]1.5調(diào)控通路及調(diào)控因子簡介1.5.1內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是一種調(diào)控細胞生長的多功能細胞器，它參與了蛋白質(zhì)合成折疊、脂質(zhì)和甾醇的合成、鈣穩(wěn)態(tài)的維持及蛋白質(zhì)的翻譯后修飾等多種生物學過程[111-113]。只有正確折疊的蛋白質(zhì)才能夠進一步運輸?shù)礁郀柣w中，并且作為分泌蛋白和膜蛋白發(fā)揮作用，而錯誤折疊的蛋白需要保留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中并且被內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)酶進行降解[114]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的分子伴侶和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)的降解能夠應(yīng)對非脅迫條件產(chǎn)生的一定數(shù)量的未折疊蛋白，但是遺傳和環(huán)境因素常會通過誘發(fā)鈣失衡、氧化還原狀態(tài)失衡、糖蛋白的糖基化改變及蛋白質(zhì)的錯誤折疊而導致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的功能發(fā)生異常，增加了細胞內(nèi)未折疊蛋白的數(shù)量，超過了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的分子伴侶和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解的處理能力，從而進一步導致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[115]。長時間的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激便會導致細胞趨于凋亡，由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激驅(qū)動的凋亡事件已經(jīng)被證明是與人類的疾病相關(guān)聯(lián)的。其中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激所導致的細胞凋亡對神經(jīng)元產(chǎn)生的影響最為明顯，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激參與到了多種不同的神經(jīng)退行性疾病，例如阿爾茨海默癥和帕金森病[116,117]。報道稱，胰島素抵抗及胰島素基因的突變可增加胰島β細胞中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激情況，從而進一步導致高血糖。

【參考文獻】：
期刊論文
[1]Palmitate induces fat accumulation by activating C/EBPβ-mediated G0S2 expression in HepG2 cells[J]. Nai-Qian Zhao,Xiao-Yan Li,Li Wang,Zi-Ling Feng,Xi-Fen Li,Yan-Fang Wen,Jin-Xiang Han.  World Journal of Gastroenterology. 2017(43)
[2]肌肉素與糖尿病的研究進展[J]. 張亞麗,王宗保.  醫(yī)學綜述. 2012(07)
[3]Musclin與胰島素抵抗[J]. 陳文佳,隋宇玢,尹新華,齊永芬.  生理科學進展. 2012(01)



本文編號：3088700