發(fā)布時(shí)間：2021-02-28 11:56

　　蛋白質(zhì)等生物大分子作為生命體構(gòu)成的基本元件,其動(dòng)態(tài)特性是行使自身功能及調(diào)控生命體活動(dòng)有序進(jìn)行的重要基礎(chǔ)。從單個(gè)氨基酸側(cè)鏈的轉(zhuǎn)動(dòng)、局部loop及l(fā)inker區(qū)域的構(gòu)象變化、單個(gè)結(jié)構(gòu)域內(nèi)部構(gòu)象變化到多個(gè)結(jié)構(gòu)域之間的構(gòu)象重排,蛋白質(zhì)構(gòu)象的動(dòng)態(tài)賦予其特有的生物學(xué)功能。在真核生物體內(nèi)包括磷酸化、泛素化、乙�；�、甲基化等在內(nèi)的多種翻譯后修飾、特定氨基酸位點(diǎn)突變、蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用等都可以在一定程度上調(diào)控蛋白質(zhì)的構(gòu)象動(dòng)態(tài),為蛋白質(zhì)動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)增加新的維度。常用的蛋白質(zhì)動(dòng)態(tài)計(jì)算方法包括蛋白質(zhì)構(gòu)象系綜分析、常規(guī)分子動(dòng)力學(xué)模擬以及各種衍生的增強(qiáng)采樣分子動(dòng)力學(xué)、蒙特卡洛模擬和馬爾可夫狀態(tài)模型;從實(shí)驗(yàn)技術(shù)方面來(lái)說(shuō),核磁、氫氘交換質(zhì)譜、X-Ray衍射以及冷凍電鏡等也為蛋白質(zhì)動(dòng)態(tài)研究提供了有力支撐。在藥物設(shè)計(jì)領(lǐng)域,蛋白質(zhì)動(dòng)態(tài)為傳統(tǒng)的基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)注入新的活力,也帶來(lái)新的挑戰(zhàn)。近年來(lái),高性能計(jì)算服務(wù)器和計(jì)算算法的發(fā)展,使得大規(guī)模利用計(jì)算模擬來(lái)探索蛋白質(zhì)構(gòu)象動(dòng)態(tài)成為可能,從而促進(jìn)了關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)蛋白質(zhì)動(dòng)態(tài)的功能機(jī)制研究以及基于蛋白質(zhì)動(dòng)態(tài)的藥物設(shè)計(jì)的發(fā)展。針對(duì)蛋白常規(guī)底物口袋發(fā)現(xiàn)具有生物活性的小分子在藥物設(shè)計(jì)領(lǐng)域應(yīng)用廣泛... 

【文章來(lái)源】：中國(guó)科學(xué)院大學(xué)(中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所)上海市

【文章頁(yè)數(shù)】：119 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

不同時(shí)間尺度蛋白質(zhì)動(dòng)態(tài)及表征方法（改編自Henzler）[12]

第1章蛋白質(zhì)動(dòng)態(tài)研究進(jìn)展與應(yīng)用7圖1.2常見(jiàn)增強(qiáng)采樣分子動(dòng)力學(xué)模擬算法Figure1.2CommonenhancedsamplingmethodsforMDsimulations.A.加速動(dòng)力學(xué)采樣算法原理示意圖，V(r)是體系勢(shì)能函數(shù)，改編自McCammon[37]；B.配體和受體解離過(guò)程拉伸動(dòng)力學(xué)模擬示意圖；C.副本交換增強(qiáng)采樣示意圖，其中可交換變量可以是溫度和哈密頓等。A.IllustrationoftheaMDenhancedsamplingmethodandV(r)representsthepotentialenergyfunction(modifiedfromMcCammon)[37];B.Illustrationofthedissociationofligandfromreceptorsimulatedbysteeredmoleculardynamics;C.Illustrationofthereplicaexchangemoleculardynamicsmethod,theexchangevariablescouldbetemperatureandHamiltonian,etc.代全原子MD模擬，這類算法試圖通過(guò)減少模擬體系自由度來(lái)達(dá)到增強(qiáng)采樣的目的[38]；第二類算法是有偏采樣，即通過(guò)增加有偏勢(shì)能項(xiàng)來(lái)減少模擬體系的相空間，這類算法包括傘形采樣、元?jiǎng)恿W(xué)（Metadynamics）、局部拔高（Localelevation）以及加速動(dòng)力學(xué)和拉伸分子動(dòng)力學(xué)（Steeredmoleculardynamics，SMD）等[39-43]；第三類算法是跳躍式采樣，即按照一定規(guī)則交換不同模擬條件下的構(gòu)象以克服構(gòu)

第1章蛋白質(zhì)動(dòng)態(tài)研究進(jìn)展與應(yīng)用11軟件包MSMExplorer，以便于MSM結(jié)果的分析和呈現(xiàn)[58,59]。除了MSMBuilder外，PyEMMA也是一個(gè)開(kāi)源的基于Python的馬爾可夫狀態(tài)模型構(gòu)建分析軟件包，其由德國(guó)自由大學(xué)數(shù)學(xué)和計(jì)算機(jī)系Frank組維護(hù)[60]。MSM構(gòu)建流程大致如下（圖1.3）[59,61]，首先將模擬軌跡特征化（Featurization），即將軌跡原始的笛卡爾坐標(biāo)投射到其他特征向量空間，如蛋白質(zhì)骨架或者側(cè)鏈二面角、重原子、Cα原子等特征空間；然后將所有模擬軌跡進(jìn)行降維分析，采用的算法主要是tICA(Time-structurebasedindependentcomponentanalysis)；最后進(jìn)行軌跡聚類分析得到馬爾可夫狀態(tài)和計(jì)算每種狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)移概率，并在此基礎(chǔ)上分析和生物學(xué)功能相關(guān)的構(gòu)象狀態(tài)，探索潛在的機(jī)制等。圖1.3MSM構(gòu)建流程Figure1.3ThepipelineforconstructingMSM.MSM在系統(tǒng)分析蛋白構(gòu)象動(dòng)態(tài)方面應(yīng)用廣泛[57]。Mohammad等人利用Folding@Home分布式計(jì)算平臺(tái)模擬了Src家族蛋白激酶（Srcfamilykinases，SFKs）動(dòng)態(tài)構(gòu)象變化，累計(jì)得到5.7ms的MD軌跡，并基于此構(gòu)建了SFKs的馬爾可夫狀態(tài)模型，揭示了Src激酶亞家族結(jié)構(gòu)動(dòng)態(tài)保守性并發(fā)現(xiàn)了潛在的變構(gòu)口袋[62]。SonyaM.等同樣利用Folding@Home計(jì)算平臺(tái)模擬受體酪氨酸激酶


本文編號(hào)：3055820