研究背景:在世界范圍內(nèi),乳腺癌是公認的女性最常見的惡性腫瘤之一,其發(fā)病率和死亡率逐年攀升,嚴重威脅全球女性的身心健康。乳腺癌是一種形態(tài)學(xué)和遺傳學(xué)高度異質(zhì)性的疾病,異質(zhì)性一方面已成為評估和治療乳腺癌的主要阻礙,另一方面也推動了基于分子分型的乳腺癌個體化治療。結(jié)合基因表達譜分析,乳腺癌目前主要可以分為3種亞型:激素受體陽性/ERBB2陰性（約70%）,ERBB2陽性（約15%～20%）和三陰性（Triple Negative Breast Cancer,TNBC;激素受體及 ERBB2均陰性;約15%）。TNBC患者具有發(fā)病年齡輕、惡性程度高、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移早、臨床預(yù)后差的特點,而且由于TNBC患者缺少上述受體的表達,相對于其他患者而言,不能從針對激素受體陽性患者的內(nèi)分泌治療及抗ERBB2的靶向治療中獲益。目前化療是TNBC的主要輔助治療手段,但僅有20%的TNBC患者對標(biāo)準(zhǔn)化療方案具有敏感性,且相當(dāng)一部分患者會出現(xiàn)化療耐藥;化療耐藥后更易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移而表現(xiàn)為預(yù)后不良。TNBC的進展轉(zhuǎn)移是乳腺腫瘤學(xué)界持續(xù)關(guān)注的焦點,闡明其分子機制將對提升治療效果、改善臨床預(yù)后具有非常重要的意義。TNBC的進展轉(zhuǎn)... 

【文章來源】：山東大學(xué)山東省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

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【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

圖１．?ＴＮＢＣ的命名與分類法

山東大學(xué)博士學(xué)位論文??靶向?ＭＡＰＫ／ＥＲＫ［２９－３１］、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ［３２，３３］、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ、ＨＳＰ９０、蛋白??酶體、細胞周期依賴性激酶、Ｗｎｔ／Ｎｏｔｃｈ／Ｈｅｄｇｅｈｏｇ等抑制劑，這些藥物的出現(xiàn)為??ＴＮＢＣ患者的治療帶來了曙光。??２．?ＬｎｃＲＮＡ研究進展??隨著高通量測序的發(fā)展，例如二代測序等技術(shù)已允許人類對基因組非編碼部??分進行深入的研究，使人類對于基因組的了解達到了空前的精度和廣度（圖２）。??這類研究發(fā)現(xiàn)，盡管人類基因組只有不到２％的區(qū)域具有編碼蛋白的能力，但是??在某些條件下，基因組內(nèi)絕大多數(shù)核苷酸都可以在轉(zhuǎn)錄水平被檢測到［３４，?３５］。??在各種類型的非編碼轉(zhuǎn)錄本中，長鏈非編碼ＲＮＡ?（Ｌｏｎｇ?ｎｏｎ－ｃｏｄｉｎｇ?ＲＮＡ，??ＬｎｃＲＮＡ）己引起越來越多的關(guān)注。ＬｎｃＲＮＡ是Ｌ＜；度不超過２００個核苷酸??（ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ，?ｎｔ）的轉(zhuǎn)錄本，不具備蛋白編碼能力［３６］。它由很多種基因間轉(zhuǎn)錄??本組成，包括增強子ＲＮＡ，?ｓｎｏＲＮＡ宿主，與其他基因存在重疊的轉(zhuǎn)錄本，正??義及反義轉(zhuǎn)錄本等等［３４］。ＬｎｃＲＮＡ可以執(zhí)行多種功能，包括轉(zhuǎn)錄水平的順式??（／，７汾）或反式（／＂／ｎｍｓ）轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)機制；核域的組織；以及對蛋白質(zhì)或ＲＮＡ??大分子的調(diào)控［３７］。同時也有部分被注釋為ＬｎｃＲＮＡ的轉(zhuǎn)錄本實際上可以編碼小??的??、，，＿?．?．、?！?：?＿?．?．．．?１?？?－?■?＂?■?！?■＂１?；?？?？?＊?：?■?－?：?：?？?？？？?Ｉ?＂?．、？．?Ｉ?＂ｖ??．．?．．?多??－＿?ｉ?…＾３＾

山東大學(xué)博士學(xué)位論義??生物學(xué)領(lǐng)域和房地產(chǎn)領(lǐng)域類似，位置是組織結(jié)構(gòu)的Ｍｉ？：要的原則（圖３），它??控制右？吋及性和信息流量。細胞核組織結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵問題也是位置編碼的本質(zhì)問題，??即如何放置對象，以及以后如何搜索和獲取對象。ＬｎｃＲＮＡ已成為地址編碼的關(guān)??鍵組成邰分，它能使蛋白質(zhì)復(fù)合物、基因和染色體將被運輸?shù)竭m當(dāng)?shù)奈恢�，服�??于適氣的激活和停用指令成為可能［４０，?４１］。基于ＬｎｃＲＮＡ的機制控制著發(fā)育過??Ａ?Ｂ??．．．?？?．?．?．．．?．?Ｈｅｔｅｒｏｃｈｒｏｍａｔｉｎ??Ｃｉｔｙ?Ｑ?Ａｍｐｈ．ｔｈｅａｔｅｒ?ｉＭＵＣ｜ｅａｒ?Ｐｏｒｅ??Ｃ?１Ｃ１?＾＾＾＾＾Ｅｕｃｈｒｏｍａｔｉｎ??咖《?；ｉＮｕｃｉｅ°ｉｕｓ??ＩｐＲ：?Ｐ??＾－＝—?ＮＴｑＵ?ｄＵＣ?Ｍ＾＾Ｃｈｒｏｍｏｃｅｎｔｅｒｓ??Ｔｈｅａｔｅｒ?＼?Ｎｕｃｌｅａｒ?Ｂｏｄｙ??程屮的細胞命運，火調(diào)也足由染色體缺火和易位引起的－系列人類疾病的接矗??圖３．羅馬城市與細胞核之間的比較揭示了空間組織的重要性，圖片來自參考文??獻［４２］。??從空間位置來講，ＬｎｃＲＮＡ的定位可以分為細胞質(zhì)和細胞核。人量研究表明??ＬｎｃＲＮＡ?ｔ要分布在細胞核中，而且其表達水平－般要比蛋ｆｔ編碼基因的水甲低，??＋過Ｕ體細１ＶＷ?ＬｎｃＲＮＡ種類不丨＂１而對３５，?４３］。相較ｆ蛋丨＇丨編碼的坫ＮｌｆｌｊＴｆ，??ＬｎｃＲＮＡ的衣達史］１打細胞特異性［３５，?４３］。??為，能夠初步而ｉｌ■系統(tǒng)地了解ＬｎｃＲＮＡ的功能，我們大致可以將ＬｎｃＲＮＡ??分類為以順式作丨ｔｊ發(fā)揮功能的ＬｎｃＲＮＡ，即影響臨近袪閃的表達和染色體狀態(tài)；??和


本文編號：3045217