研究背景:腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）是腫瘤微環(huán)境中的主要細胞組成部分和關鍵調(diào)控者,TAMs參與喉癌等腫瘤的生長,血管生成和淋巴管生成,腫瘤侵襲,轉(zhuǎn)移和免疫抑制等過程。在過去的十年中,研究發(fā)現(xiàn)TAMs也可以促進化療耐藥性�；熕幬镏T如紫杉醇和順鉑可以損傷腫瘤細胞有絲分裂過程并誘導腫瘤細胞凋亡。腫瘤細胞的死亡將刺激TAMs擴增并募集其循環(huán)前體細胞,而增殖的TAMs將分泌細胞因子以促進腫瘤干細胞的增殖和抑制腫瘤細胞凋亡。研究表明,在結腸癌,胰腺癌和乳腺癌中,靶向TAMs可以抑制腫瘤進展并提高化療效果。巨噬細胞是具有高度表型分化和功能異質(zhì)性的免疫細胞,根據(jù)巨噬細胞活化后的不同表型,主要分為兩個亞型,即1型巨噬細胞（M1）和2型巨噬細胞（M2）。M1和M2作為被徹底極化的活化巨噬細胞,是兩個對立的極端狀態(tài),M1巨噬細胞是處于“經(jīng)典的”活化狀態(tài),具有促炎和抑腫瘤的作用;而M2巨噬細胞是處于“可選擇性”活化狀態(tài),具有抗炎和促腫瘤作用。腫瘤組織中巨噬細胞亞型的組成決定了 TAMs是抑腫瘤還是促腫瘤。在許多癌癥類型中,M2巨噬細胞在TAMs中占主導地位,TAMs主要起著促進腫瘤的作用。因此,將TAMs... 

【文章來源】：山東大學山東省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：117 頁

【學位級別】：博士

【部分圖文】：

圖１．１巨噬細胞亞群及相關的分子［１５］??Ｍｌ和Ｍ２巨噬細胞術語的起源

?山東大學博士學位論文???Ｄｅａｔｈ??ａ??ＣＣＲ２?ｓｉｇｎａｌｉｎｇ???Ｉ???Ｍｗｉｏｃｙｔｅ?ｙ??ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ?／??Ｔｒａｎｓｉｔ?ｖｉａ?Ｓｅｅｄｉｎｇ?．?Ｍａｔｉｗａｔｉｏｎ?ｋ?ａ?／??Ｅｇｒ？ｓ？??ｂ??Ｌｙ６Ｃ?Ｌｙ６Ｑ?Ｃｘ３ＣＲＴ??ＣＤＨｂ＾Ｓｌｋ＾?ＣＤ１，ｂ＞ｙＮＵ??〇—＾?＾??ＣＤ１１ｂ?Ｍ／８０ｔ?ＭＨＣｌＩｔ?ＦＶ８０?ＭＨＣＨ??圖１．２單核細胞分化為巨噬細胞的發(fā)育調(diào)控［４６］??在非可控性炎癥中，比如癌癥，炎性自身免疫性疾病或長期炎癥感染，刺激??物持續(xù)存在，持續(xù)驅(qū)動單核細胞募集到達炎癥部位，并增加輸出骨髓細胞的數(shù)量。??例如，實體瘤具有來自血液單核細胞連續(xù)不斷的供給以維持腫瘤內(nèi)大量的巨噬細??胞群體［４７］。在非可控性炎癥中，巨噬細胞極化具有什么特征呢，與可控性炎癥??相比，這個問題更加難以系統(tǒng)性地回答。首先，非可控性炎癥過程會持續(xù)數(shù)月至??數(shù)年甚至數(shù)十年，巨噬細胞在這么長的時間范圍內(nèi)都會對收到的任何激活信號做??出反應。在癌癥中，單核細胞被募集到腫瘤床取決于ＣＣＬ２－ＣＣＲ２，?—旦單核細??胞進入腫瘤內(nèi)部，Ｌｙ６Ｃ陽性細胞發(fā)育為成熟的巨噬細胞是一個動態(tài)變化的過??程，因為在腫瘤生長和缺氧及重塑過程中，巨噬細胞不斷經(jīng)歷死亡并被新的單核??細胞取代。巨噬細胞在不同腫瘤中的極化現(xiàn)象似乎很復雜，有時更趨向于Ｍ２表??型極化，但又存在與Ｍｌ相關的基因表達。其他免疫細胞的募集也會導致巨噬細??胞極化的動態(tài)變化，因此很難在非可控性炎癥中評估巨噬細胞的極化。為了幫助??解決這種動態(tài)變化帶來的復雜性，于是開發(fā)了詳細的排序方案，

ｍｕｌｔｉｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ／ｓｐｅｃｔｒａｌ?ｃｏｎｔｉｎｕｕｍ??＜?？??ｄ?Ｍ２?ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ?ｂ?Ｍｌ?ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ??ＮＬＲ?ａｇｏｎｉｓｔｓ?ＴＮＦ??ＩＬ－４?Ａ?ＩＬ－１３?ＴＬＲ?ａｇｏｎｉｓｔｓ?Ａ?ＩＦＮ－ｙ??ｙｖ?＿＿??＼?／?ＴＯＦＲ１?＼??／?灘勝４?＼?ｍｔＲ２１?Ｚｉ?／?＾?＼??／?祕?ｌ〇ｗ?＼?ｌ＿?／?ｍＴ〇Ｒ：〇ｎ?＼??／?ＫＬＦ４?ＪｕｎＢ?ＡＫＴ１?＼?／?ｍ６?ＡＫＴ２?＼??圖１．３外源性和內(nèi)源性因素控制巨噬細胞極化［４６］??１．３巨噬細胞與腫瘤??１．３．?１巨噬細胞在癌癥中的起源和作用??在實體瘤中，巨噬細胞占據(jù)了腫瘤體積的５０％左右，是腫瘤微環(huán)境中主要??的免疫細胞群體。ＴＡＭｓ主要來自循環(huán)的前體單核細胞，但駐留巨噬細胞最初可??能就存在于組織中，后來在腫瘤組織中繼續(xù)發(fā)展［４７］。成人單核細胞的起源與??骨髓祖細胞相關，后者依賴于Ｍ－ＣＳＦ?（ＣＳＦ－１）而分化成巨噬細胞。在由趨化因??子（如ＣＣＬ２）?，?ＣＳＦ－１，細胞因子或補體成分（Ｃ５ａ）介導的特異性信號轉(zhuǎn)導作??用下，炎癥性單核細胞被快速募集到腫瘤生長部位。相反地，起源于胚胎前體細??胞的駐留巨噬細胞在早期就己經(jīng)遷徙到了外圍組織中。Ｆｒａｎｋｌｉｎ等人的研究表明??在乳腺癌的小鼠模型中駐留ＴＡＭｓ的去除并不會影響腫瘤的生長，而后來被募集??到腫瘤部位的ＴＡＭｓ的去除（起源于循環(huán)的前體單核細胞）則抑制了腫瘤的生長，??達到了很好的腫瘤治療效果［５７］。在某些類型的腫瘤中，ＴＡＭｓ的起源是有爭議??的：例如，在腦瘤中，可能是由于血腦屏障的存在，大

【參考文獻】：
期刊論文
[1]Class A scavenger receptor activation inhibits endoplasmic reticulum stress-induced autophagy in macrophage[J]. Hanpeng Huang,Xiaoyu Li,Yan Zhuang,Nan Li,Xudong Zhu,Jin Hu,Jingjing Ben,Qing Yang,Hui Bai,Qi Chen.  The Journal of Biomedical Research. 2014(03)
[2]Clinical significance of tumor-associated macrophage infiltration in supraglottic laryngeal carcinoma[J]. Nakashima Tadashi.  癌癥. 2011(04)
[3]Hsp90 regulates processing of NF-κB2 p100 involving protection of NF-κB-inducing kinase （NIK） from autophagy-mediated degradation[J]. Guoliang QingPengrong YanZhaoxia Qu;Hudan LiuGutian Xiao, Department of Cell Biology and Neuroscience, Rutgers, The State University of New Jersey, Piscataway, NJ 08854, USA.  Cell Research. 2007(06)



本文編號：2935212