研究背景:腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）是腫瘤微環(huán)境中的主要細(xì)胞組成部分和關(guān)鍵調(diào)控者,TAMs參與喉癌等腫瘤的生長(zhǎng),血管生成和淋巴管生成,腫瘤侵襲,轉(zhuǎn)移和免疫抑制等過(guò)程。在過(guò)去的十年中,研究發(fā)現(xiàn)TAMs也可以促進(jìn)化療耐藥性。化療藥物諸如紫杉醇和順鉑可以損傷腫瘤細(xì)胞有絲分裂過(guò)程并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。腫瘤細(xì)胞的死亡將刺激TAMs擴(kuò)增并募集其循環(huán)前體細(xì)胞,而增殖的TAMs將分泌細(xì)胞因子以促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞的增殖和抑制腫瘤細(xì)胞凋亡。研究表明,在結(jié)腸癌,胰腺癌和乳腺癌中,靶向TAMs可以抑制腫瘤進(jìn)展并提高化療效果。巨噬細(xì)胞是具有高度表型分化和功能異質(zhì)性的免疫細(xì)胞,根據(jù)巨噬細(xì)胞活化后的不同表型,主要分為兩個(gè)亞型,即1型巨噬細(xì)胞（M1）和2型巨噬細(xì)胞（M2）。M1和M2作為被徹底極化的活化巨噬細(xì)胞,是兩個(gè)對(duì)立的極端狀態(tài),M1巨噬細(xì)胞是處于“經(jīng)典的”活化狀態(tài),具有促炎和抑腫瘤的作用;而M2巨噬細(xì)胞是處于“可選擇性”活化狀態(tài),具有抗炎和促腫瘤作用。腫瘤組織中巨噬細(xì)胞亞型的組成決定了 TAMs是抑腫瘤還是促腫瘤。在許多癌癥類型中,M2巨噬細(xì)胞在TAMs中占主導(dǎo)地位,TAMs主要起著促進(jìn)腫瘤的作用。因此,將TAMs... 

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【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

圖１．１巨噬細(xì)胞亞群及相關(guān)的分子［１５］??Ｍｌ和Ｍ２巨噬細(xì)胞術(shù)語(yǔ)的起源

?山東大學(xué)博士學(xué)位論文???Ｄｅａｔｈ??ａ??ＣＣＲ２?ｓｉｇｎａｌｉｎｇ???Ｉ???Ｍｗｉｏｃｙｔｅ?ｙ??ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ?／??Ｔｒａｎｓｉｔ?ｖｉａ?Ｓｅｅｄｉｎｇ?．?Ｍａｔｉｗａｔｉｏｎ?ｋ?ａ?／??Ｅｇｒ？ｓ？??ｂ??Ｌｙ６Ｃ?Ｌｙ６Ｑ?Ｃｘ３ＣＲＴ??ＣＤＨｂ＾Ｓｌｋ＾?ＣＤ１，ｂ＞ｙＮＵ??〇—＾?＾??ＣＤ１１ｂ?Ｍ／８０ｔ?ＭＨＣｌＩｔ?ＦＶ８０?ＭＨＣＨ??圖１．２單核細(xì)胞分化為巨噬細(xì)胞的發(fā)育調(diào)控［４６］??在非可控性炎癥中，比如癌癥，炎性自身免疫性疾病或長(zhǎng)期炎癥感染，刺激??物持續(xù)存在，持續(xù)驅(qū)動(dòng)單核細(xì)胞募集到達(dá)炎癥部位，并增加輸出骨髓細(xì)胞的數(shù)量。??例如，實(shí)體瘤具有來(lái)自血液?jiǎn)魏思?xì)胞連續(xù)不斷的供給以維持腫瘤內(nèi)大量的巨噬細(xì)??胞群體［４７］。在非可控性炎癥中，巨噬細(xì)胞極化具有什么特征呢，與可控性炎癥??相比，這個(gè)問(wèn)題更加難以系統(tǒng)性地回答。首先，非可控性炎癥過(guò)程會(huì)持續(xù)數(shù)月至??數(shù)年甚至數(shù)十年，巨噬細(xì)胞在這么長(zhǎng)的時(shí)間范圍內(nèi)都會(huì)對(duì)收到的任何激活信號(hào)做??出反應(yīng)。在癌癥中，單核細(xì)胞被募集到腫瘤床取決于ＣＣＬ２－ＣＣＲ２，?—旦單核細(xì)??胞進(jìn)入腫瘤內(nèi)部，Ｌｙ６Ｃ陽(yáng)性細(xì)胞發(fā)育為成熟的巨噬細(xì)胞是一個(gè)動(dòng)態(tài)變化的過(guò)??程，因?yàn)樵谀[瘤生長(zhǎng)和缺氧及重塑過(guò)程中，巨噬細(xì)胞不斷經(jīng)歷死亡并被新的單核??細(xì)胞取代。巨噬細(xì)胞在不同腫瘤中的極化現(xiàn)象似乎很復(fù)雜，有時(shí)更趨向于Ｍ２表??型極化，但又存在與Ｍｌ相關(guān)的基因表達(dá)。其他免疫細(xì)胞的募集也會(huì)導(dǎo)致巨噬細(xì)??胞極化的動(dòng)態(tài)變化，因此很難在非可控性炎癥中評(píng)估巨噬細(xì)胞的極化。為了幫助??解決這種動(dòng)態(tài)變化帶來(lái)的復(fù)雜性，于是開發(fā)了詳細(xì)的排序方案，

ｍｕｌｔｉｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ／ｓｐｅｃｔｒａｌ?ｃｏｎｔｉｎｕｕｍ??＜?？??ｄ?Ｍ２?ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ?ｂ?Ｍｌ?ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ??ＮＬＲ?ａｇｏｎｉｓｔｓ?ＴＮＦ??ＩＬ－４?Ａ?ＩＬ－１３?ＴＬＲ?ａｇｏｎｉｓｔｓ?Ａ?ＩＦＮ－ｙ??ｙｖ?＿＿??＼?／?ＴＯＦＲ１?＼??／?灘勝４?＼?ｍｔＲ２１?Ｚｉ?／?＾?＼??／?祕(mì)?ｌ〇ｗ?＼?ｌ＿?／?ｍＴ〇Ｒ：〇ｎ?＼??／?ＫＬＦ４?ＪｕｎＢ?ＡＫＴ１?＼?／?ｍ６?ＡＫＴ２?＼??圖１．３外源性和內(nèi)源性因素控制巨噬細(xì)胞極化［４６］??１．３巨噬細(xì)胞與腫瘤??１．３．?１巨噬細(xì)胞在癌癥中的起源和作用??在實(shí)體瘤中，巨噬細(xì)胞占據(jù)了腫瘤體積的５０％左右，是腫瘤微環(huán)境中主要??的免疫細(xì)胞群體。ＴＡＭｓ主要來(lái)自循環(huán)的前體單核細(xì)胞，但駐留巨噬細(xì)胞最初可??能就存在于組織中，后來(lái)在腫瘤組織中繼續(xù)發(fā)展［４７］。成人單核細(xì)胞的起源與??骨髓祖細(xì)胞相關(guān)，后者依賴于Ｍ－ＣＳＦ?（ＣＳＦ－１）而分化成巨噬細(xì)胞。在由趨化因??子（如ＣＣＬ２）?，?ＣＳＦ－１，細(xì)胞因子或補(bǔ)體成分（Ｃ５ａ）介導(dǎo)的特異性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作??用下，炎癥性單核細(xì)胞被快速募集到腫瘤生長(zhǎng)部位。相反地，起源于胚胎前體細(xì)??胞的駐留巨噬細(xì)胞在早期就己經(jīng)遷徙到了外圍組織中。Ｆｒａｎｋｌｉｎ等人的研究表明??在乳腺癌的小鼠模型中駐留ＴＡＭｓ的去除并不會(huì)影響腫瘤的生長(zhǎng)，而后來(lái)被募集??到腫瘤部位的ＴＡＭｓ的去除（起源于循環(huán)的前體單核細(xì)胞）則抑制了腫瘤的生長(zhǎng)，??達(dá)到了很好的腫瘤治療效果［５７］。在某些類型的腫瘤中，ＴＡＭｓ的起源是有爭(zhēng)議??的：例如，在腦瘤中，可能是由于血腦屏障的存在，大

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]Class A scavenger receptor activation inhibits endoplasmic reticulum stress-induced autophagy in macrophage[J]. Hanpeng Huang,Xiaoyu Li,Yan Zhuang,Nan Li,Xudong Zhu,Jin Hu,Jingjing Ben,Qing Yang,Hui Bai,Qi Chen.  The Journal of Biomedical Research. 2014(03)
[2]Clinical significance of tumor-associated macrophage infiltration in supraglottic laryngeal carcinoma[J]. Nakashima Tadashi.  癌癥. 2011(04)
[3]Hsp90 regulates processing of NF-κB2 p100 involving protection of NF-κB-inducing kinase （NIK） from autophagy-mediated degradation[J]. Guoliang QingPengrong YanZhaoxia Qu;Hudan LiuGutian Xiao, Department of Cell Biology and Neuroscience, Rutgers, The State University of New Jersey, Piscataway, NJ 08854, USA.  Cell Research. 2007(06)



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