研究背景肺癌是常見的惡性腫瘤之一。吉西他濱（gemcitabine,GEM）可以抑制DNA合成,其抗腫瘤活性已在臨床上得到成功證實。GEM與順鉑（cisplatin,CDDP）的聯(lián)合治療,作為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）的一線化療方案,在臨床療效、疾病進(jìn)展和生存率方面均優(yōu)于單用CDDP方案。雖然GEM可以有效殺死癌細(xì)胞,但許多患者在經(jīng)歷常規(guī)療程化療后仍面臨癌癥復(fù)發(fā)的風(fēng)險�；熕幬锎嬖诙喾N免疫機(jī)制。因此,預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)最有效的策略可能是調(diào)動和刺激免疫系統(tǒng)對抗腫瘤細(xì)胞的作用。腫瘤免疫原性的定義是通過各種途徑誘導(dǎo)腫瘤產(chǎn)生免疫反應(yīng)以阻止其生長。在某些抗癌治療過程中,死亡的腫瘤細(xì)胞會釋放出免疫調(diào)節(jié)因子或損傷相關(guān)分子模式（damage associated molecular patterns,DAMPs）。這些作為“危險信號”,增加了腫瘤細(xì)胞的免疫原性。高遷移率族蛋白B1（high mobility group box 1 protein,HMGB1）作為內(nèi)源性危險信號,招募樹突狀細(xì)胞（dendritic cells,DCs）與Toll樣受體4（... 

【文章來源】：吉林大學(xué)吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

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【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

NKs的生物學(xué)功能(Vivier E et al.,2011)

免疫系統(tǒng)在腫瘤的發(fā)展過程中扮演著雙重角色:一方面可以消除腫瘤細(xì)胞,抑制腫瘤生長;另一方面通過支持慢性炎癥,形成腫瘤免疫原性,選擇逃避免疫監(jiān)視的腫瘤細(xì)胞而促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展[108,109]。免疫系統(tǒng)促進(jìn)或抑制腫瘤生長中的作用被稱為腫瘤免疫編輯,包括三個階段:清除(elimination)、平衡(equilibrium)和逃逸(escape)(圖2.2)[110]。清除階段:固有免疫和適應(yīng)性免疫協(xié)同作用,免疫細(xì)胞如NKs、DCs和T細(xì)胞主動識別和清除此階段新形成的免疫原性腫瘤細(xì)胞[13]。平衡階段:在清除階段未被破壞的少數(shù)變異細(xì)胞可進(jìn)入平衡階段,其生長受到免疫原性機(jī)制阻礙[108]。逃逸階段:當(dāng)腫瘤逃避免疫識別或破壞,它們從平衡階段發(fā)展到逃逸階段,癥狀開始明顯。由于免疫選擇的壓力,免疫抑制增強(qiáng)或免疫系統(tǒng)惡化,可發(fā)生腫瘤逃逸[108]。腫瘤產(chǎn)生細(xì)胞因子和生長因子逃避免疫監(jiān)視,募集Tregs和MDSCs,誘導(dǎo)免疫抑制狀態(tài)[111]。腫瘤免疫原性低下可使腫瘤免疫逃逸。腫瘤細(xì)胞可以表達(dá)抗原,但這些抗原無法與耐受的自我抗原區(qū)分[112]。腫瘤可以通過滋養(yǎng)免疫抑制性TME來逃避免疫消除。這個由癌細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞和其它炎性細(xì)胞組成的微環(huán)境可以通過以下受體上調(diào)抑制性T細(xì)胞:PD-1、CTLA-4、LAG-3以及TIM-3。這在生理上起到限制抗原接觸后免疫系統(tǒng)過度刺激的作用[109,113]。

免疫熒光是一種技術(shù),通過將細(xì)胞特征或結(jié)構(gòu)連接到分子上,使其在特定波長的激發(fā)光刺激下發(fā)光,從而實現(xiàn)細(xì)胞特征或結(jié)構(gòu)的可視化[206]。為了研究GEM能否引起LLC細(xì)胞CRT的膜表達(dá)以及HMGB1的暴露,本研究用GEM刺激LLC細(xì)胞,采用免疫熒光的方法檢測CRT的細(xì)胞膜表達(dá)和細(xì)胞核HMGB1暴露。Mtx作為陽性對照。免疫熒光結(jié)果提示GEM刺激后使小鼠肺癌細(xì)胞LLC細(xì)胞的CRT的膜表達(dá)和細(xì)胞核HMGB1暴露增加(圖4.1A)。低濃度的GEM刺激LLC細(xì)胞可以產(chǎn)生更多的CRT或HMGB1熒光陽性細(xì)胞的個數(shù)以及CRT、HMGB1陽性細(xì)胞占視野中細(xì)胞總數(shù)的百分比(圖4.1B)。本研究的實驗體系下沒有觀察到CDDP能引起LLC細(xì)胞CRT的膜表達(dá)和HMGB1暴露(圖4.1A-B)。4.1.1.2低劑量GEM增加A549細(xì)胞CRT膜表達(dá),HMGB1暴露

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]Future of anti-PD-1/PD-L1 applications: Combinations with other therapeutic regimens[J]. Mengjia Song,Xinfeng Chen,Liping Wang,Yi Zhang.  Chinese Journal of Cancer Research. 2018(02)



本文編號：2917210