腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制性細胞是下調機體抗腫瘤免疫應答、介導腫瘤免疫逃逸的主要參與者,并且嚴重制約著臨床腫瘤免疫治療的療效。其中髓系來源抑制性細胞(Myeloid-Derived Suppressor Cells, MDSCs)作為近年來備受關注的一種免疫抑制性細胞亞群,廣泛存在于各種類型的腫瘤中,并在腫瘤微環(huán)境中大量聚集,并以多種機制負向調控機體的抗腫瘤免疫應答。然而MDSC在腫瘤微環(huán)境中異常聚集和獲得免疫抑制功能的調控機制至今未得到充分闡明。我們的研究表明,白細胞介素33 (Interleukin 33, IL-33)作為一種危險相關分子模式(Danger-Associated Molecular Pattern, DAMP),在小鼠的腫瘤組織和乳腺癌患者的癌組織中有著高水平的表達和分泌,而血清中的IL-33只以極低水平存在。同時我們檢測到腫瘤浸潤的MDSC表面高表達IL-33受體ST2,提示其可能受到IL-33的調控。接下來我們分析比較了ST2基因敲除(KO)和野生型(WT)荷瘤小鼠各器官中MDSC的比例,發(fā)現(xiàn)IL-33/ST2信號的缺失顯著下調了MDSC在腫瘤微環(huán)境中的聚集,進一步研究發(fā)現(xiàn)IL-33能夠誘導MDSC自分泌GM-CSF,進而維持MDSC在腫瘤組織中的存活并且抑制其凋亡,從而增強了MDSC在腫瘤微環(huán)境中的聚集。同時,IL-33可顯著上調MDSC中發(fā)揮免疫抑制效應的關鍵分子--精氨酸酶1(arginase-1)的表達和酶活,進而促進了MDSC抑制T細胞增殖的能力。值得注意的是,我們的結果表明,由于IL-33只高表達于腫瘤局部,因此受到IL-33調控的主要是腫瘤浸潤MDSC而非外周MDSC,這也在一定程度上揭示了腫瘤微環(huán)境調節(jié)MDSC功能的機制。我們進一步通過對小鼠MDSC的過繼回輸實驗發(fā)現(xiàn),MDSC中IL-33／ST2信號途徑的缺失減弱了MDSC抑制抗腫瘤免疫應答、促進腫瘤生長的功能。最后我們檢測到NF-κB和ERK是IL-33調節(jié)MDSC功能的關鍵性轉錄因子。本課題揭示了腫瘤微環(huán)境中IL-33調控MDSC聚集和功能的機制,為進一步闡明腫瘤免疫逃逸的機制提供了新的觀點和視角,并有可能為靶向MDSC和IL-33的腫瘤免疫治療方案提供新的思路和理論依據(jù)。
【學位單位】：浙江大學
【學位級別】：博士
【學位年份】：2015
【中圖分類】：R730.3
【文章目錄】：
致謝
中文摘要
ABSTRACT
縮略詞表
1 引言
2 材料和方法
    2.1 實驗材料
    2.2 實驗方法
3 實驗結果
    3.1 IL-33在腫瘤微環(huán)境中的表達以及分泌
    3.2 IL-33受體ST2缺陷小鼠中MDSC在腫瘤微環(huán)境中的聚集受到抑制
    3.3 IL-33通過誘導MDSC自分泌GM-CSF,增強了MDSC的抗凋亡能力
    3.4 IL-33增強了MDSC中ARGINASE-1的表達
    3.5 ST2的缺失下調了腫瘤MDSC抑制T細胞增殖的能力
    3.6 IL-33不影響MDSC在體內誘導和趨化TREG的能力
    3.7 ST2的缺失減弱了MDSC促進腫瘤生長的能力
    3.8 NF-κB和ERK是IL-33調節(jié)MDSC功能的關鍵性轉錄因子
4 討論
5. 總結
參考文獻
綜述
    參考文獻
作者簡介及在讀期間所取得的科研成果


本文編號：2827953