腫瘤干細胞與腫瘤的發(fā)生發(fā)展、侵襲和轉移緊密相關,也是造成癌癥治療過程中耐藥和復發(fā)的重要原因之一。目前,針對腫瘤干細胞的治療策略主要包括直接殺傷、抑制自我更新、分化、調節(jié)微環(huán)境等。然而,腫瘤干細胞不僅具有自我更新能力、多向分化潛能和高致瘤性,還具有與普通腫瘤細胞相互轉化的特殊性質,因此聯(lián)合不同藥物針對腫瘤干細胞和腫瘤細胞同時殺傷的治療策略或許可提高對癌癥的治療效果。目前,聯(lián)合給藥療法的關鍵是如何將兩種不同作用機制的藥物同時輸送至腫瘤組織以及腫瘤干細胞,并且克服小分子藥物穩(wěn)定性差、易清除、易產生耐藥性等問題,提高兩種藥物的協(xié)同作用,進而有效抑制腫瘤干細胞并提高腫瘤治療效果。本課題發(fā)展了兩種不同的腫瘤干細胞治療策略,利用生物安全性和相容性較好的聚乙二醇-聚乳酸嵌段聚合物同步輸送不同作用機制的藥物,延長藥物循環(huán)時間,增加腫瘤組織和腫瘤干細胞中藥物富集,最終同時殺傷腫瘤干細胞和普通腫瘤細胞,增強藥物協(xié)同功效,實現(xiàn)高效的腫瘤抑制。研究內容分以下兩部分：一、我們發(fā)展了一種納米載體同步輸送腫瘤干細胞分化試劑全反式維甲酸和化療藥物阿霉素的聯(lián)合治療策略,調控制備得到運載不同藥物比例的納米顆粒,針對腫瘤干細胞和普通腫瘤細胞的進行同時殺傷。我們在體外水平證明聯(lián)合促分化試劑和化療藥物能有效促進制腫瘤干細胞分化,降低阿霉素耐受性,提高療效；在體內水平我們的結果顯示同步輸送載藥納米體系在血液循環(huán)、腫瘤富集及細胞攝取上存在明顯優(yōu)勢,實現(xiàn)了藥物協(xié)同增效,最終體現(xiàn)為腫瘤治療效果的提升。二、基于自噬在腫瘤干細胞維持中的重要作用,發(fā)展了通過降低自噬水平以抑制腫瘤干細胞的方法,并且聯(lián)合傳統(tǒng)化療藥物阿霉素或多西紫杉醇進行腫瘤干細胞的殺傷與腫瘤的治療。首先,在細胞水平通過多種手段驗證了自噬抑制能夠降低腫瘤干細胞的干性功能,并證明自噬抑制劑和化療藥物的聯(lián)合能改善腫瘤干細胞殺傷作用。進而,為了克服小分子藥物全身給藥的生物利用度低、選擇性差、毒性高等缺陷,利用納米載體技術同步輸送以上兩種藥物同步到達腫瘤部位,進入腫瘤干細胞,有利于兩種藥物發(fā)揮協(xié)同作用,從而有效抑制腫瘤干細胞功能,提高對化療藥物的敏感性,達到有效的腫瘤干細胞抑制和腫瘤治療目的。
【學位單位】：中國科學技術大學
【學位級別】：博士
【學位年份】：2015
【中圖分類】：R730.5;TB383.1

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本文編號：2819689