腫瘤干細(xì)胞與腫瘤的發(fā)生發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移緊密相關(guān),也是造成癌癥治療過程中耐藥和復(fù)發(fā)的重要原因之一。目前,針對腫瘤干細(xì)胞的治療策略主要包括直接殺傷、抑制自我更新、分化、調(diào)節(jié)微環(huán)境等。然而,腫瘤干細(xì)胞不僅具有自我更新能力、多向分化潛能和高致瘤性,還具有與普通腫瘤細(xì)胞相互轉(zhuǎn)化的特殊性質(zhì),因此聯(lián)合不同藥物針對腫瘤干細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞同時殺傷的治療策略或許可提高對癌癥的治療效果。目前,聯(lián)合給藥療法的關(guān)鍵是如何將兩種不同作用機(jī)制的藥物同時輸送至腫瘤組織以及腫瘤干細(xì)胞,并且克服小分子藥物穩(wěn)定性差、易清除、易產(chǎn)生耐藥性等問題,提高兩種藥物的協(xié)同作用,進(jìn)而有效抑制腫瘤干細(xì)胞并提高腫瘤治療效果。本課題發(fā)展了兩種不同的腫瘤干細(xì)胞治療策略,利用生物安全性和相容性較好的聚乙二醇-聚乳酸嵌段聚合物同步輸送不同作用機(jī)制的藥物,延長藥物循環(huán)時間,增加腫瘤組織和腫瘤干細(xì)胞中藥物富集,最終同時殺傷腫瘤干細(xì)胞和普通腫瘤細(xì)胞,增強(qiáng)藥物協(xié)同功效,實(shí)現(xiàn)高效的腫瘤抑制。研究內(nèi)容分以下兩部分：一、我們發(fā)展了一種納米載體同步輸送腫瘤干細(xì)胞分化試劑全反式維甲酸和化療藥物阿霉素的聯(lián)合治療策略,調(diào)控制備得到運(yùn)載不同藥物比例的納米顆粒,針對腫瘤干細(xì)胞和普通腫瘤細(xì)胞的進(jìn)行同時殺傷。我們在體外水平證明聯(lián)合促分化試劑和化療藥物能有效促進(jìn)制腫瘤干細(xì)胞分化,降低阿霉素耐受性,提高療效；在體內(nèi)水平我們的結(jié)果顯示同步輸送載藥納米體系在血液循環(huán)、腫瘤富集及細(xì)胞攝取上存在明顯優(yōu)勢,實(shí)現(xiàn)了藥物協(xié)同增效,最終體現(xiàn)為腫瘤治療效果的提升。二、基于自噬在腫瘤干細(xì)胞維持中的重要作用,發(fā)展了通過降低自噬水平以抑制腫瘤干細(xì)胞的方法,并且聯(lián)合傳統(tǒng)化療藥物阿霉素或多西紫杉醇進(jìn)行腫瘤干細(xì)胞的殺傷與腫瘤的治療。首先,在細(xì)胞水平通過多種手段驗(yàn)證了自噬抑制能夠降低腫瘤干細(xì)胞的干性功能,并證明自噬抑制劑和化療藥物的聯(lián)合能改善腫瘤干細(xì)胞殺傷作用。進(jìn)而,為了克服小分子藥物全身給藥的生物利用度低、選擇性差、毒性高等缺陷,利用納米載體技術(shù)同步輸送以上兩種藥物同步到達(dá)腫瘤部位,進(jìn)入腫瘤干細(xì)胞,有利于兩種藥物發(fā)揮協(xié)同作用,從而有效抑制腫瘤干細(xì)胞功能,提高對化療藥物的敏感性,達(dá)到有效的腫瘤干細(xì)胞抑制和腫瘤治療目的。
【學(xué)位單位】：中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位年份】：2015
【中圖分類】：R730.5;TB383.1

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本文編號：2819689