發(fā)布時間：2017-03-27 08:10

  本文關(guān)鍵詞：E2F1調(diào)控microRNAs對食管鱗癌細(xì)胞生物學(xué)功能的影響及機制研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：背景和目的食管癌是全世界范圍內(nèi)致死率第六位的惡性腫瘤,可以分成兩種主要的類型,即食管鱗癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)和食管腺癌(esophageal adenocarcinoma,EA),在中國主要的食管癌類型是食管鱗癌。近年來食管鱗癌的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年增加的趨勢,但其預(yù)后卻不樂觀,同時食管鱗癌的術(shù)后5年生存率居高不下。因此研究其發(fā)病機制,尋找早期診斷及治療的靶點顯得尤為重要。DNA損傷反應(yīng)(DNA damage response,DDR)是重要的抗腫瘤屏障,抵抗機體內(nèi)部或者外部的基因毒性壓力,維持基因組的完整性。DNA損傷反應(yīng)過程主要是啟動一系列的“DNA損傷檢測點”通路,這條通路由感受元件、傳導(dǎo)元件和效應(yīng)元件組成。作為DNA損傷反應(yīng)重要的效應(yīng)原件之一,轉(zhuǎn)錄因子E2F1因為能夠參與調(diào)控DNA損傷反應(yīng)過程中的細(xì)胞周期G1/S阻滯和細(xì)胞凋亡過程,近年來在DNA損傷反應(yīng)中的地位越來越突出。雖然p53也具有這兩方面的作用,但是大多數(shù)的腫瘤細(xì)胞p53基因是突變的。因此,E2F1顯得更為重要。E2F1是轉(zhuǎn)錄因子E2Fs家族中的一員,E2Fs是腫瘤抑制因子p Rb的下游效應(yīng)因子,決定了眾多進(jìn)入并通過細(xì)胞周期S期基因的順序表達(dá)。現(xiàn)在證明E2Fs還可以調(diào)控眾多細(xì)胞學(xué)行為,包括DNA合成和復(fù)制、有絲分裂檢測點的控制、DNA損傷修復(fù)、自我更新,以及發(fā)育和分化等。E2F1是E2Fs家族最先發(fā)現(xiàn)和研究最廣泛的基因,還可以調(diào)控細(xì)胞凋亡和自噬反應(yīng)。在人類腫瘤中,Rb介導(dǎo)的E2Fs的抑制常常由于各種機制受到破壞,這些改變導(dǎo)致E2Fs的異常釋放,從而誘導(dǎo)E2Fs靶基因的轉(zhuǎn)錄激活,最終導(dǎo)致細(xì)胞異常。已有研究發(fā)現(xiàn)E2F1在眾多腫瘤包括食管鱗癌中表達(dá)失調(diào)。在食管鱗癌中,E2F1的表達(dá)與生存率低和較差的組織分期相關(guān)。但是除了表達(dá)方面的研究之外,關(guān)于E2F1在食管鱗癌中的功能的研究卻很少,因此深入探討E2F1在食管鱗癌中的功能及其具體機制具有重要的意義。微小RNA(micro RNAs,mi RNAs)是一類長度為21-23nt的非編碼小RNAs,在轉(zhuǎn)錄后水平負(fù)向調(diào)控基因的表達(dá)。mi RNAs幾乎參與體內(nèi)所有的生物學(xué)過程,與此同時,研究發(fā)現(xiàn)mi RNAs在人類腫瘤中表達(dá)失調(diào)。mi RNAs可通過靶向調(diào)控癌基因或者抑癌基因通路相關(guān)基因如p53、Myc、E2F1、Ras,和BCL-ABL等等發(fā)揮作用,其表達(dá)也可以被多種癌基因或者抑癌基因包括E2F1所轉(zhuǎn)錄調(diào)控。E2F1上調(diào)的mi RNAs,可以反過來通過直接靶向或者間接抑制E2F1的表達(dá)作為E2F1通路的負(fù)反饋調(diào)控因子,維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。此外,在DNA損傷反應(yīng)中,mi RNAs既可以靶向調(diào)控DNA損傷反應(yīng)通路的相關(guān)基因ATM、ATR、Chk1,Chk2等,同時又可以被這些基因包括E2F1所轉(zhuǎn)錄調(diào)控。但是,在食管鱗癌中至今未見有E2F1調(diào)控mi RNAs參與DNA損傷反應(yīng)的研究報道。已有文獻(xiàn)報道,mi R-203和mi R-26b在腫瘤中發(fā)揮抑癌基因的作用。在不同的腫瘤中mi R-203和mi R-26b可以通過調(diào)控不同的靶基因調(diào)控細(xì)胞周期阻滯或者細(xì)胞凋亡。但是這兩種mi RNAs是否參與DNA損傷反應(yīng),迄今為止沒有人研究。同時,對于這兩種mi RNAs的表達(dá)調(diào)控的報道也較少。我們通過生物信息學(xué)分析,發(fā)現(xiàn)在mi R-203基因和mi R-26b的主基因CTDSP1的啟動子區(qū)Cp G島內(nèi)存在E2F1的結(jié)合位點,它們可能受到E2F1的調(diào)控。本課題旨在探討食管鱗癌細(xì)胞中E2F1調(diào)控mi R-203和mi R-26b表達(dá)的分子機制,以及他們在食管鱗癌細(xì)胞生長和DNA損傷反應(yīng)中的功能。本課題的主要研究內(nèi)容和結(jié)果如下:1.順鉑對食管鱗癌細(xì)胞中mi R-203的誘導(dǎo)作用依賴于E2F1的表達(dá)1.1采用Western blot和q RT-PCR的方法檢測順鉑作用于食管鱗癌細(xì)胞后,γ-H2X和E2F1的表達(dá),以及mi R-203表達(dá)的時間效應(yīng)和濃度梯度效應(yīng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn),順鉑處理食管鱗癌細(xì)胞EC109和Kyse450后,γ-H2X的表達(dá)增加,說明發(fā)生了DNA損傷反應(yīng)。在E2F1蛋白表達(dá)上調(diào)的同時,mi R-203的表達(dá)也相應(yīng)升高。此外,順鉑對mi R-203的誘導(dǎo)作用具有時間和濃度梯度效應(yīng)。研究結(jié)果提示mi R-203在順鉑誘導(dǎo)的食管鱗癌細(xì)胞DNA損傷反應(yīng)中表達(dá)增加,而這種表達(dá)效應(yīng)可能與E2F1的表達(dá)相關(guān)。1.2分別采用Western blot和q RT-PCR的方法檢測在食管鱗癌細(xì)胞中過表達(dá)或者干擾E2F1的表達(dá)后,E2F1和mi R-203的表達(dá)變化。實驗結(jié)果顯示,在食管鱗癌細(xì)胞EC109和Kyse450中過表達(dá)E2F1后,mi R-203表達(dá)增加。而干擾食管鱗癌細(xì)胞EC109和Kyse450中E2F1的表達(dá)后,在E2F1表達(dá)降低的同時,γ-H2X的表達(dá)降低,說明順鉑誘導(dǎo)的DNA損傷反應(yīng)與E2F1的表達(dá)相關(guān)。更重要的是,E2F1的表達(dá)降低阻斷了順鉑對mi R-203的誘導(dǎo)作用。這些結(jié)果證明在食管鱗癌細(xì)胞中順鉑對mi R-203的誘導(dǎo)作用是由E2F1介導(dǎo)的。1.3通過熒光素酶報告基因?qū)嶒灪虲h IP實驗研究E2F1對mi R-203的轉(zhuǎn)錄調(diào)控及相關(guān)機制。通過生物信息學(xué)的方法,我們在mi R-203轉(zhuǎn)錄起始位點上游發(fā)現(xiàn)三個潛在的E2F1結(jié)合位點,分別是-501/-486(BS1)、-439/-449(BS2)和-202/-194(BS3)。熒光素酶報告基因?qū)嶒烇@示過表達(dá)E2F1顯著上調(diào)含有三個結(jié)合位點的報告基因載體的轉(zhuǎn)錄活性,缺失BS2后,熒光素酶的結(jié)合活性幾乎完全消失。Ch IP實驗結(jié)果顯示,E2F1與含有BS2的擴增片段結(jié)合,而順鉑的處理又顯著增強了這種結(jié)合能力。這些結(jié)果證明了轉(zhuǎn)錄因子E2F1直接結(jié)合到mi R-203基因的啟動子區(qū)的BS2位點,并在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)mi R-203的表達(dá)水平。2.mi R-203對食管鱗癌細(xì)胞生物學(xué)功能的影響2.1通過q RT-PCR和CCK8技術(shù)檢測mi R-203在食管鱗癌細(xì)胞中的表達(dá)以及mi R-203對食管鱗癌細(xì)胞增殖的影響。通過對四種食管鱗癌細(xì)胞株中mi R-203的基礎(chǔ)表達(dá)水平進(jìn)行檢測,我們發(fā)現(xiàn)mi R-203在EC109細(xì)胞中表達(dá)最低,在EC9706細(xì)胞中表達(dá)最高,過表達(dá)mi R-203 mimics對EC109細(xì)胞生長具有顯著的抑制作用。2.2通過流式細(xì)胞技術(shù)和Annexin V-FITC技術(shù)檢測mi R-203對食管鱗癌細(xì)胞周期以及細(xì)胞凋亡的作用。我們發(fā)現(xiàn)與對照NC相比,在EC109細(xì)胞中過表達(dá)mi R-203能夠誘導(dǎo)細(xì)胞在G1期的顯著聚集,與此同時S期細(xì)胞比例顯著降低。相反,在EC9706細(xì)胞中阻斷mi R-203的表達(dá)后,G1期細(xì)胞的比例顯著降低,而G2/M期和S期細(xì)胞顯著增加。結(jié)果提示mi R-203可以抑制細(xì)胞周期G1/S期周期轉(zhuǎn)換。此外,我們發(fā)現(xiàn)mi R-203對食管鱗癌細(xì)胞凋亡沒有影響。說明mi R-203對食管鱗癌生長的抑制作用是通過調(diào)控細(xì)胞周期而非細(xì)胞凋亡實現(xiàn)的。2.3通過Western blot技術(shù)檢測在食管鱗癌細(xì)胞EC109或者Kyse450中過表達(dá)mi R-203mimics后CDK6、p Rb和E2F1的表達(dá)變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn),mi R-203抑制了食管鱗癌細(xì)胞中CDK6、p Rb和E2F1蛋白的表達(dá)。結(jié)果提示可能mi R-203通過抑制CDK6的表達(dá)作用于p Rb蛋白,并最終使E2F1的表達(dá)降低。因此,食管鱗癌細(xì)胞中mi R-203與E2F1之間可能通過CDK6形成了一個負(fù)反饋調(diào)節(jié)的環(huán)路。3.順鉑對食管鱗癌細(xì)胞中mi R-26b的誘導(dǎo)作用依賴于E2F1的表達(dá)3.1通過q RT-PCR技術(shù)檢測采用不同濃度或者不同時間點的順鉑處理食管鱗癌細(xì)胞后,mi R-26b的表達(dá)情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)順鉑處理食管鱗癌細(xì)胞EC109和Kyse450后,mi R-26b的表達(dá)升高,同時順鉑對mi R-26b的誘導(dǎo)表達(dá)具有時間效應(yīng)和濃度梯度效應(yīng)。結(jié)合之前的結(jié)果——順鉑誘導(dǎo)EC109和Kyse450細(xì)胞中E2F1和γ-H2X的表達(dá),提示mi R-26b在順鉑誘導(dǎo)的食管鱗癌細(xì)胞DNA損傷反應(yīng)中表達(dá)增加,而這種表達(dá)效應(yīng)可能與E2F1的表達(dá)相關(guān)。3.2采用定量RT-PCR技術(shù)檢測在食管鱗癌細(xì)胞中過表達(dá)E2F1后mi R-26b的表達(dá);干擾食管鱗癌細(xì)胞中E2F1的表達(dá)后,加順鉑處理,檢測mi R-26b的表達(dá)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在食管鱗癌細(xì)胞EC109和Kyse450中過表達(dá)E2F1后,mi R-26b的表達(dá)升高;干擾這兩種細(xì)胞中E2F1的表達(dá)后,阻斷了順鉑對mi R-26b的誘導(dǎo)作用。結(jié)果提示在食管鱗癌細(xì)胞中順鉑對mi R-26b的誘導(dǎo)作用是由E2F1介導(dǎo)的。4.mi R-26b對食管鱗癌細(xì)胞生物學(xué)功能的影響4.1通過定量RT-PCR技術(shù)檢測mi R-26b在33例食管鱗癌組織及其鄰近正常組織中的表達(dá)情況,結(jié)果發(fā)現(xiàn)mi R-26b在33例食管鱗癌組織中的表達(dá)顯著低于臨近正常組織。4.2通過CCK8和流式細(xì)胞技術(shù)檢測mi R-26b對食管鱗癌細(xì)胞生長和細(xì)胞周期的作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn),mi R-26b可以顯著抑制食管鱗癌EC109細(xì)胞的生長。在EC109細(xì)胞中過表達(dá)mi R-26b能夠誘導(dǎo)細(xì)胞在G1期的顯著聚集,相反在EC9706細(xì)胞中阻斷mi R-26b的表達(dá)后,G1期細(xì)胞的比例顯著降低,結(jié)果提示mi R-26b可以誘導(dǎo)食管鱗癌細(xì)胞周期G1/S期細(xì)胞阻滯。4.3運用流式細(xì)胞技術(shù)檢測不同時間點順鉑處理食管鱗癌細(xì)胞后,細(xì)胞周期的變化;阻斷食管鱗癌細(xì)胞中mi R-26b的表達(dá)后,對順鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞周期的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn),分別在不同時間點采用順鉑處理食管鱗癌細(xì)胞Kyse450后,G1期細(xì)胞比例都顯著增加,S期細(xì)胞比例顯著降低,而G2期細(xì)胞幾乎沒有變化。在Kyse450細(xì)胞中阻斷mi R-26b的表達(dá)后,再加順鉑處理,G1期細(xì)胞比例沒有增加,反而降低。結(jié)果提示順鉑能夠誘導(dǎo)食管鱗癌細(xì)胞周期G1/S期阻滯,而這種作用依賴于mi R-26b的表達(dá)。4.4采用Western blot技術(shù)檢測食管鱗癌細(xì)胞中過表達(dá)mi R-26b后,Rb、ATM及E2F1的表達(dá)變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在食管鱗癌細(xì)胞中過表達(dá)mi R-26b可以抑制ATM、Rb和E2F1的表達(dá)。結(jié)果提示ATM和Rb可能是mi R-26b的靶基因,同時mi R-26b可能通過Rb或者ATM作用于E2F1的表達(dá),形成了一個負(fù)反饋調(diào)節(jié)通路。綜上所述,我們的研究結(jié)果顯示在食管鱗癌細(xì)胞中E2F1能夠轉(zhuǎn)錄調(diào)控mi R-203和mi R-26b的表達(dá),反過來,mi R-203和mi R-26b又分別通過不同的下游基因反作用于E2F1,提示mi R-203和mi R-26b為E2F1調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的新成員。E2F1調(diào)控mi R-203和mi R-26b誘導(dǎo)了細(xì)胞周期G1/S阻滯,即可影響食管鱗癌細(xì)胞的生長,又參與了順鉑誘導(dǎo)的食管鱗癌細(xì)胞DNA損傷反應(yīng),他們可能是在DNA損傷早期參與DNA損傷檢測點的監(jiān)控。本課題初步揭示了E2F1誘導(dǎo)mi RNAs參與食管鱗癌生物學(xué)功能的調(diào)控,有助于深入理解食管癌的發(fā)生發(fā)展的機制并為食管鱗癌的治療提供依據(jù)。
【關(guān)鍵詞】：食管鱗癌 E2F1 miR-203 miR-26b DNA損傷反應(yīng) 細(xì)胞周期 轉(zhuǎn)錄調(diào)控
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R735.1
【目錄】：

• 縮略語表4-6
• 英文摘要6-12
• 中文摘要12-17
• 第一章 前言17-20
• 第二章 E2F1調(diào)控mi R-203誘導(dǎo)食管鱗癌細(xì)胞周期阻滯的機制研究20-56
• 2.1 材料與方法21-41
• 2.2 實驗結(jié)果41-53
• 2.3 討論53-55
• 2.4 小結(jié)55-56
• 第三章 E2F1調(diào)控mi R-26b參與食管鱗癌生物學(xué)功能的實驗研究56-72
• 3.1 材料與方法57-59
• 3.2 實驗結(jié)果59-69
• 3.3 討論69-71
• 3.4 小結(jié)71-72
• 第四章 其他研究：Beta-catenin調(diào)控mi R-203和mi R-26b的表達(dá)研究72-82
• 4.1 材料與方法74-75
• 4.2 實驗結(jié)果75-81
• 4.3 討論81-82
• 4.4 小結(jié)82
• 全文總結(jié)82-86
• 參考文獻(xiàn)86-99
• 文獻(xiàn)綜述 E2Fs生物學(xué)作用的研究進(jìn)展99-121
• 參考文獻(xiàn)110-121
• 攻讀博士期間發(fā)表或撰寫的文章121-123
• 致謝123

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10 臧春寶;電離輻射誘導(dǎo)食管鱗癌細(xì)胞發(fā)生EMT增加轉(zhuǎn)移潛能和放療抗性的分子機制研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2013年

中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 陳亮;MiRNA-1對食管鱗癌細(xì)胞KYSE510增殖、侵襲的影響及相關(guān)機制的研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

2 楊露;Ets2對食管鱗癌細(xì)胞生長、侵襲及mTOR/p70S6K分子信號的調(diào)控作用[D];鄭州大學(xué);2015年

3 劉靈;缺氧在食管鱗癌細(xì)胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化及干細(xì)胞化中的作用[D];鄭州大學(xué);2015年

4 王欣桐;新型HSP90抑制劑BIIB021增強食管鱗癌細(xì)胞放射敏感性的研究[D];山東大學(xué);2015年

5 鄒多宏;鱗癌細(xì)胞的hB7-H3基因轉(zhuǎn)染及其檢測[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2007年

6 付萌;抗角蛋白自身抗體對鱗癌細(xì)胞端粒酶活性的影響[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2002年

7 馮亞東;YC－1對食管鱗癌細(xì)胞Eca109缺氧誘導(dǎo)因子-1α表達(dá)的抑制作用[D];南京醫(yī)科大學(xué);2009年

8 毛麗紅;杜氏鹽藻FLA8在鞭毛中的定位及其對食管鱗癌細(xì)胞的作用[D];鄭州大學(xué);2013年

9 儲眉;轉(zhuǎn)人B7-H3基因鱗癌細(xì)胞瘤苗誘導(dǎo)抗腫瘤免疫應(yīng)答的體外研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2008年

10 張捷;RNA干擾HIF-1α對食管鱗癌細(xì)胞Eca-109抑制效應(yīng)的體外體內(nèi)研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2007年

  本文關(guān)鍵詞：E2F1調(diào)控microRNAs對食管鱗癌細(xì)胞生物學(xué)功能的影響及機制研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：270105