本文關(guān)鍵詞：雙聯(lián)芐類化合物Riccardin D的抗腫瘤作用及機(jī)制研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：研究背景腫瘤的發(fā)生及發(fā)展是一個(gè)多步驟且極其復(fù)雜的生物學(xué)過程,其中涉及細(xì)胞增殖與抗凋亡,細(xì)胞周期調(diào)節(jié),血管生成,細(xì)胞分化,細(xì)胞侵襲及轉(zhuǎn)移等諸多因素,并且這些因素是相互關(guān)聯(lián)和相互影響的。血管生成在腫瘤增殖與轉(zhuǎn)移過程中起到重要作用,抑制血管生成可以抑制并阻止腫瘤的發(fā)展和擴(kuò)散轉(zhuǎn)移。血管生成起始于腫瘤細(xì)胞釋放生長相關(guān)因子,傳達(dá)信號(hào)于血管內(nèi)皮細(xì)胞。該過程涉及多種調(diào)節(jié)蛋白的相互作用,包括促血管生成刺激,內(nèi)皮細(xì)胞激活、增殖和遷移。一些重要的血管生成因子包括表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor, VEGFR)和基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)等,抑制血管生成相關(guān)因子的激活能夠有效地抑制腫瘤血管形成。因此,抑制血管生成是腫瘤治療的重要策略。端粒酶是一種逆轉(zhuǎn)錄酶,由核糖核酸(Ribonucleic acid, RNA)和蛋白質(zhì)組成的核糖核蛋白體。它以自身的RNA作為端粒脫氧核糖核酸(Deoxyribonucleic acid, DNA)復(fù)制模版,合成富含dGMP的DNA序列后,添加到染色體末端,并與端粒蛋白結(jié)合,保護(hù)染色體免于降解、端端融合、重排和丟失,維持染色體的穩(wěn)定性和完整性。端粒酶在多數(shù)正常細(xì)胞中不表達(dá)或低表達(dá),而在90%的腫瘤細(xì)胞中過度表達(dá)。因此,端粒酶被認(rèn)為是腫瘤細(xì)胞的標(biāo)志物,已經(jīng)成為腫瘤藥物設(shè)計(jì)與治療的靶點(diǎn)。Riccardin D是從苔蘚類植物Dumortiera hirsuta分離所得的一種新型雙聯(lián)卞類化合物。前期研究表明,Riccardin D具有抑制腫瘤增殖作用,Riccardin D能在體內(nèi)外抑制多種腫瘤細(xì)胞生長。Riccardin D能顯著降低APCmin+基因小鼠小腸息肉及腺瘤的數(shù)量,表明Riccardin D具有化學(xué)預(yù)防和治療作用�；谇捌谘芯拷Y(jié)果,本研究觀察Riccardin D對(duì)腫瘤血管生成及端粒酶活性等方面的抑制作用,并探討其主要作用機(jī)制。1 Riccardin D對(duì)腫瘤微血管生成的抑制作用實(shí)驗(yàn)方法：以人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞(human umbilical vein endothelial cells, HUVEC)為靶細(xì)胞,以MTT (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-dip-henyl tetrazolium bromide,溴化-(4,5)-二甲基-2-噻唑基-2,5-二苯基四噻唑)法檢測了Riccardin D對(duì)HUVEC細(xì)胞增殖的抑制作用。以劃痕法檢測了Riccardin D對(duì)HUVEC細(xì)胞遷移能力的影響。以3D Matrigel管形成法檢測Riccardin D對(duì)血管生成的抑制作用。以Western blot法檢測]Riccardin D對(duì)HUVEC細(xì)胞中與血管生成相關(guān)蛋白VEGF、p-VEGFR2、EGFR、MMP-2表達(dá)水平的影響。以Reverse transcription polymerase chain reaction (RT-PCR,逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng))法檢測Riccardin D對(duì)HUVEC細(xì)胞中VEGF、p-VEGFR2、EGFR、MMP-2 mRNA表達(dá)水平的影響。以RT-PCR法檢測Riccardin D對(duì)人非小細(xì)胞肺癌H460細(xì)胞中VEGF mRNA表達(dá)水平的影響。將裸鼠接種人非小細(xì)胞肺癌H460細(xì)胞,20 mg/kg Riccardin D尾靜脈注射給藥3周,每3天一次,20 mg/kg Etoposide作為陽性對(duì)照藥物,評(píng)價(jià)Riccardin D對(duì)非小細(xì)胞肺癌H460生長的抑制作用。將瘤塊取出后,以免疫組織化學(xué)方法,檢測腫瘤組織中CD34表達(dá)水平,評(píng)價(jià)Riccardin D對(duì)腫瘤血管生成的抑制作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果：Riccardin D對(duì)HUVEC細(xì)胞的增殖具有一定的抑制作用,呈現(xiàn)時(shí)間和劑量依賴性的作用特點(diǎn)。以2.5-30μM Riccardin D作用HUVEC細(xì)胞,其抑制率為2.2%至28.5%。劃痕實(shí)驗(yàn)表明,Riccardin D能有效地抑制HUVEC細(xì)胞遷移。作用12 h及24 h后,Riccardin D對(duì)HUVEC細(xì)胞的遷移抑制率分別為95.0%和97.7%。Western blot和RT-PCR實(shí)驗(yàn)均顯示,Riccardin D顯著降低HUVEC細(xì)胞中EGFR、VEGF、p-VEGFR2和MMP-2表達(dá)水平。Riccardin D也能抑制非小細(xì)胞肺癌H460細(xì)胞中VEGF mRNA表達(dá)。3D Matrigel結(jié)果顯示,Riccardin D能有效抑制：HUVEC細(xì)胞形成毛細(xì)血管。以5、10、20μM Riccardin D與HUVEC細(xì)胞孵育18 h,對(duì)于新生微血管分支形成的抑制率分別是78.7%、59.0%、29.5%。H460荷瘤裸鼠模型結(jié)果顯示,20 mg/kg Riccardin D抑制腫瘤生長率為44.5%,裸鼠體重?zé)o明顯下降。免疫組織化學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,Riccardin D明顯抑制腫瘤組織CD34表達(dá)水平,腫瘤組織中血管密度降低。實(shí)驗(yàn)結(jié)論：Riccardin D具有抑制腫瘤微血管生成的作用。2 Riccardin D對(duì)腫瘤細(xì)胞端粒酶活性的抑制作用實(shí)驗(yàn)方法：選用人乳腺癌細(xì)胞MCF-7和MDA-MB-231,以TRAPeze(?)XL端粒酶活性檢測試劑盒法,檢測Riccardin D對(duì)腫瘤細(xì)胞端粒酶活性影響。以Western blot及RT-PCR方法,檢測]Riccardin D對(duì)腫瘤細(xì)胞及腫瘤組織中端粒酶活性關(guān)鍵蛋白hTERT蛋白表達(dá)及mRNA表達(dá)的影響。以Western blot及RT-PCR法,檢測Riccardin D對(duì)腫瘤細(xì)胞端粒保護(hù)蛋白TRF2蛋白表達(dá)及mRNA表達(dá)影響。以免疫熒光染色及Western blot法,檢測Riccardin D對(duì)腫瘤細(xì)胞DNA損傷標(biāo)志分子γ-H2AX的影響。以Western blot法,檢測Riccardin D對(duì)DNA損傷信號(hào)通路蛋白p-ATM、p-Chk2表達(dá)的影響。采用MTT法,檢測Riccardin D對(duì)MCF-7和MDA-MB-231細(xì)胞增殖的影響。通過建立裸鼠移植人乳腺癌細(xì)胞MCF-7和]MDA-MB-231-D3H2LN腫瘤模型,評(píng)價(jià)Riccardin D對(duì)乳腺癌生長抑制作用。以異硫氰酸熒光素(Annexin V-fluoresceine isothiocyanate, FITC)/PI雙染、Western blot及原位末端標(biāo)記(TdT-mediated dUTP nick end labeling, TUNEL)法,研究Riccardin D對(duì)腫瘤細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)作用,對(duì)poly(ADP)ribose polymerase (PARP)、bax/bcl-2、cysteine-aspartic acid proteases (Caspase)-3、Caspase-9等的調(diào)節(jié)作用。以流式細(xì)胞術(shù)及Western blot法,測定Riccardin D對(duì)人乳腺癌細(xì)胞周期及p53、p21等表達(dá)水平的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果：TRAPeze(?) XL端粒酶活性檢測顯示,Riccardin D以劑量依賴性作用方式下調(diào)MCF-7和MDA-MB-231細(xì)胞端粒酶活性。Western blot顯示,Riccardin D顯著抑制MCF-7和MDA-MB-231細(xì)胞及腫瘤組織中hTERT蛋白表達(dá)。RT-PCR顯示,Riccardin D顯著抑制MCF-7和MDA-MB-231細(xì)胞中hTERT mRNA表達(dá)。Western blot及RT-PCR顯示,Riccardin D下調(diào)MCF-7和MDA-MB-231細(xì)胞TRF2蛋白及mRNA表達(dá)水平。免疫熒光染色及Western blot顯示,Riccardin D作用后,MCF-7和MDA-MB-231細(xì)胞中γ-H2AX損傷灶形成增加,γ-H2AX蛋白表達(dá)升高。Western blot顯示,Riccardin D上調(diào)p-ATM、p-Chk2表達(dá),激活DNA損傷信號(hào)通路。MTT顯示,Riccardin D對(duì)人乳腺癌細(xì)胞MCF-7和MDA-MB-231具有顯著抑制作用,呈現(xiàn)劑量和時(shí)間依賴性關(guān)系。MCF-7和MDA-MB-231-D3H2LN荷瘤裸鼠模型結(jié)果顯示,20 mg/kg Riccardin D對(duì)MCF-7腫瘤生長抑制率為47.2%,對(duì)MDA-MB-231-D3H2LN腫瘤生長抑制率38.5%,裸鼠體重?zé)o明顯下降。AnnexinV-FITC/PI顯示,20μM Riccardin D作用48 h,誘導(dǎo)MCF-7和MDA-MB-231細(xì)胞凋亡率分別為32.0%和22.1%。Western blot顯示,Riccardin D提高人乳腺癌細(xì)胞PARP、Caspase-3、Caspase-9裂解活化程度及bax/bcl-2比例。流式細(xì)胞術(shù)顯示,Riccardin D將MCF-7細(xì)胞(p53-proficient)周期阻滯于G1期,MDA-MB-231細(xì)胞(p53-deficient)周期阻滯于G2/M期。Western blot顯示Riccardin D上調(diào)MCF-7細(xì)胞p53和p21表達(dá)水平。實(shí)驗(yàn)結(jié)論：Riccardin D下調(diào)MCF-7和MDA-MB-231細(xì)胞端粒酶活性,致端粒功能失調(diào),激活DNA損傷應(yīng)答反應(yīng),從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及細(xì)胞周期阻滯。綜上所述,Riccardin D具有抗腫瘤作用,明顯抑制腫瘤細(xì)胞生長。Riccardin D通過多種途徑發(fā)揮抗腫瘤作用,包括抑制腫瘤血管生成,抑制腫瘤細(xì)胞端粒酶活性,從而激活DNA損傷應(yīng)答途徑,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡及細(xì)胞周期阻滯。
【關(guān)鍵詞】：Riccardin D 端粒酶 DNA損傷 血管生成 人乳腺癌細(xì)胞 人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R96
【目錄】：

• 中文摘要10-14
• 英文摘要14-19
• 符號(hào)說明19-25
• 前言25-48
• 1 血管生成26-36
• 1.1 血管生成與腫瘤26-29
• 1.2 血管生成促進(jìn)因子29-32
• 1.3 血管生成抑制因子32-34
• 1.4 抗血管生成藥物34-36
• 2 端粒與端粒酶36-46
• 2.1 端粒36-37
• 2.2 端粒酶37-41
• 2.2.1 端粒酶結(jié)構(gòu)和功能38-39
• 2.2.2 TERT結(jié)構(gòu)巧功能39-41
• 2.3 DNA損傷應(yīng)答41-42
• 2.4 靶向端粒酶及端粒藥物42-46
• 3 雙聯(lián)芐化合物研究現(xiàn)狀46-48
• 第一部分 Riccardin D通過抑制血管生成發(fā)揮抗腫瘤作用48-70
• 1 實(shí)驗(yàn)材料48-54
• 1.1 化合物48
• 1.2 細(xì)胞株48
• 1.3 動(dòng)物48-49
• 1.4 實(shí)驗(yàn)試劑49-50
• 1.5 儀器設(shè)備50-51
• 1.6 試劑配制51-54
• 2試驗(yàn)方法54-61
• 2.1 細(xì)胞培養(yǎng)方法54-55
• 2.2 細(xì)胞生長抑制實(shí)驗(yàn)55-56
• 2.3 劃痕實(shí)驗(yàn)56
• 2.4 Matrigel膠血管形成實(shí)驗(yàn)56-57
• 2.5 Western blot檢測血管生成相關(guān)蛋白的表達(dá)57-58
• 2.6 RT-PCR檢測血管生成相關(guān)基因表達(dá)58-59
• 2.7 裸鼠移植H460人非小細(xì)胞肺癌實(shí)驗(yàn)59-60
• 2.8 免疫組織化學(xué)法檢測CD34表達(dá)60
• 2.9 數(shù)據(jù)處理60-61
• 3實(shí)驗(yàn)結(jié)果61-67
• 3.1 Riccardin D對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞HUVEC增殖作用的影響61-62
• 3.2 Riccardin D抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞HUVEC遷移62-63
• 3.3 Riccardin D抑制HUVEC細(xì)胞Matrigel膠管形成63-64
• 3.4 Riccardin D抑制與血管生成相關(guān)因子蛋白及RNA的表達(dá)64-65
• 3.5 Riccardin D抑制裸鼠荷H460人非小細(xì)胞肺癌模型中腫瘤的生長65-67
• 3.6 Riccardin D抑制荷H460裸鼠腫瘤組織中CD34表達(dá)67
• 4 討論與結(jié)論67-70
• 第二部分 Riccardin D通過抑制端粒酶活性發(fā)揮抗腫瘤作用70-92
• 1 實(shí)驗(yàn)材料70
• 1.1 細(xì)胞株70
• 1.2 試劑70
• 1.3儀器設(shè)備70
• 2 實(shí)驗(yàn)方法70-76
• 2.1 MTT檢測Riccardin D對(duì)MCF-7和MDA-MB-231細(xì)胞增殖作用的影響.71
• 2.2 TRAPEZE~(?)XL端粒酶活性檢測試劑盒檢測端粒酶活性71-72
• 2.3 免疫熒光染色72-73
• 2.4 Annexin V-FITC/PI雙染法檢測細(xì)胞凋亡試驗(yàn)73
• 2.5 細(xì)胞周期檢測73
• 2.6 Western blot檢測凋亡相關(guān)蛋白73-74
• 2.7 RT-PCR檢測mRNA變化74-75
• 2.8 裸鼠體內(nèi)荷人乳腺癌實(shí)驗(yàn)75
• 2.9 TUNEL法檢測腫瘤組織內(nèi)細(xì)胞凋亡試驗(yàn)75-76
• 3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果76-89
• 3.1 Riccardin D對(duì)人乳腺癌細(xì)胞MCF-7和MDA-MB-231增殖的抑制作用76-77
• 3.2 Riccardin D對(duì)荷人乳腺癌細(xì)胞MCF-7和MDA-MB-231-luc-D3H2LN裸鼠抑制作用77-80
• 3.3 Riccardin D抑制端粒酶活性80-81
• 3.4 Riccardin D抑制hTERT和TRF2表達(dá)81-83
• 3.5 Riccardin D促進(jìn)DNA損傷應(yīng)答83-85
• 3.6 Riccardin D促進(jìn)人乳腺癌細(xì)胞MCF-7和MDA-MB-231凋亡85-87
• 3.7 Riccardin D誘導(dǎo)人乳腺癌細(xì)胞MCF-7和MDA-MB-231細(xì)胞周期阻滯87-89
• 4 討論與結(jié)論89-92
• 全文總結(jié)92-94
• 參考文獻(xiàn)94-110
• 致謝110-111
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文111-112
• 附件（文章）112-146
• 附表146

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10 鄭芳;腫瘤干細(xì)胞樹突狀細(xì)胞疫苗靶向腫瘤干細(xì)胞的作用及其機(jī)制[D];華中科技大學(xué);2012年

中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 邱暢;CD44聯(lián)合Prpc作為胃癌干細(xì)胞的初步研究[D];中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院;2015年

2 何文婷;載索拉非尼及蘿卜硫素介孔二氧化硅脂質(zhì)納米粒聯(lián)用體外抗腫瘤細(xì)胞與腫瘤干細(xì)胞作用研究[D];福建中醫(yī)藥大學(xué);2015年

3 毛驍麗;穿膜肽聯(lián)合鹽霉素磷脂膠束靶向腫瘤干細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)研究[D];福建中醫(yī)藥大學(xué);2015年

4 王喜隆;~1H-MVS參數(shù)Cho/Cr與腫瘤干細(xì)胞標(biāo)記物關(guān)系研究[D];寧夏醫(yī)科大學(xué);2015年

5 吳長清;初步分離和鑒定四種腫瘤細(xì)胞系的腫瘤干細(xì)胞[D];昆明理工大學(xué);2011年

6 尹彥斌;生物活性水凝膠用于腫瘤干細(xì)胞篩選及治療的研究[D];哈爾濱工業(yè)大學(xué);2014年

7 史剛;人乳腺癌腫瘤干細(xì)胞的分離培養(yǎng)和鑒定[D];吉林大學(xué);2010年

8 張群慧;小鼠喉粘膜和喉腫瘤的標(biāo)記滯留細(xì)胞鑒定[D];廣州醫(yī)學(xué)院;2011年

9 李映;低劑量力達(dá)霉素誘導(dǎo)小鼠胚胎癌細(xì)胞分化的研究[D];吉林大學(xué);2012年

10 張勝平;腦膠質(zhì)瘤腫瘤干細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞基因差異分析[D];昆明醫(yī)學(xué)院;2011年

  本文關(guān)鍵詞：雙聯(lián)芐類化合物Riccardin D的抗腫瘤作用及機(jī)制研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

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