本文關(guān)鍵詞：先天性并指（趾）畸形和先天性厚甲癥家系致病基因鑒定及功能研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：單基因病是指受一對(duì)主基因影響而發(fā)生的遺傳病,在家系中遺傳符合孟德爾定律,所以也稱孟德爾遺傳病。人類在線孟德爾遺傳數(shù)據(jù)庫(Online Mendelian Inheritance in Man,OMIM)數(shù)據(jù)庫中,迄今為止有4368種遺傳病的致病基因已被闡明,1669種疾病定位了致病區(qū)域但致病基因未明確,此外還有相當(dāng)數(shù)量有著孟德爾特征的疾病僅對(duì)表型進(jìn)行了描述,尚未進(jìn)行致病基因定位。因此,充分挖掘人類單基因病遺傳資源,將有助于進(jìn)一步了解疾病,也為認(rèn)識(shí)基因與疾病之間的關(guān)系提供依據(jù)。先天性并指(趾)畸形(Syndactyly,SD)主要臨床特征為指(趾)間骨性或軟組織融合,可單獨(dú)發(fā)生,也可作為某種綜合征的伴隨表型。目前,根據(jù)并指/趾受累部位、數(shù)目及手/足骨異常等解剖學(xué)特征,非綜合征型并指/趾可分為9個(gè)類型(I-IX),每類型下面又存在多種亞型,研究人員開展大量遺傳學(xué)研究鑒定了多個(gè)類型并指(趾)畸形的疾病位點(diǎn)及致病基因,但仍然有部分類型疾病位點(diǎn)及致病基因尚不明確。目前,I型SD有四個(gè)亞型,I-a及I-b型致病基因分別定位于3p21.31及2q34-q36,但致病基因未明確。I-c型及I-d型僅對(duì)表型進(jìn)行描述,致病區(qū)域及致病基因均未知;II型SD也稱為并指(趾)多指(趾)畸形(synpolydactyly,SPD),有三個(gè)亞型。SPD1,SPD2致病基因分別為HOXD13和FBLN1,而SPD3定位于14q11.2-q13,致病基因未明確;III型、IV型、V型致病基因分別為GJA1、ZRS及HOXD13;VI型僅有表型描述,致病區(qū)域及致病基因均未知;VII型有2個(gè)亞型,VII-a及VII-b致病基因分別為L(zhǎng)RP4及GREM1-FMN1;VIII型分兩亞型,僅對(duì)表型描述,致病區(qū)域及致病基因均未知;IX型致病基因已被定位于17p13.3,但是致病基因尚未明確。以上類型VII-a及IX型屬常染色體隱性遺傳,VIII-a型可能為X連鎖隱性遺傳,而其它類型并指(趾)畸形均屬于常染色體顯性遺傳方式。先天性厚甲癥(Pachyonychia Congenita,PC)為一類罕見的外胚葉缺陷引起的遺傳性疾病,主要遺傳方式為常染色體顯性遺傳,以指(趾)甲增厚,過度角化,甲營(yíng)養(yǎng)不良為主要臨床特征,同時(shí)可伴有其它外胚葉發(fā)育不良的表現(xiàn),如掌跖角化、角質(zhì)松解、口腔咽喉部黏膜角化斑、毛發(fā)稀疏等。目前報(bào)道的致病基因有KRT6A、KRT16、KRT6B及KRT17,但仍有部分PC患者通過突變篩查未找到致病突變,該現(xiàn)象進(jìn)一步提示PC可能存在新的致病變異形式或致病基因。根據(jù)致病基因篩查結(jié)果可將PC分為PC-16,PC-6a,PC-17,PC-6b及PC-U型(U代表未篩查到致病突變)。先天性并指(趾)畸形及先天性厚甲癥兩類疾病均屬于肢端畸形相關(guān)疾病,可對(duì)患者生活造成嚴(yán)重影響。本研究以五個(gè)先天性肢端畸形家系為研究對(duì)象(兩個(gè)I-c型并指家系,一個(gè)IV型并指家系及兩個(gè)先天性厚甲癥家系),針對(duì)不同疾病家系進(jìn)行致病基因定位、突變鑒定及功能分析等系列研究工作。其中,對(duì)于I-c型并指畸形,OMIM數(shù)據(jù)庫中僅有表型的描述尚未進(jìn)行致病基因定位及研究,而IV型并指及先天性厚甲癥已有相關(guān)致病基因報(bào)道,但存在突變篩查陰性患者,可能還存在新的致病變異形式或致病基因。對(duì)以上疾病開展研究,不僅能明確患者致病基因,致病突變及其功能影響,還能豐富疾病表型譜和突變譜,為研究疾病表型-基因的關(guān)系以及致病機(jī)制提供理論依據(jù),也對(duì)遺傳咨詢、基因診斷等臨床遺傳學(xué)服務(wù)具有重要運(yùn)用價(jià)值。本課題的主要研究?jī)?nèi)容和結(jié)果如下:1、I-c型并指(趾)家系致病基因定位及功能研究本部分研究家系A(chǔ)及家系B成員臨床特征表現(xiàn)為3-4指并指,不伴有多指及足部畸形,與OMIM數(shù)據(jù)庫中I-c型描述表型相符,該型并指(趾)畸形疾病位點(diǎn)及致病基因均不明確�；诩蚁甸_展了基因定位、突變鑒定及致病突變功能分析,旨在明確致病基因及致病突變,同時(shí)為并指/趾畸形機(jī)制的探索提供科學(xué)依據(jù),主要研究結(jié)果如下:(1)致病基因定位:對(duì)五代74人家系A(chǔ)中28位成員(含17位患者)采用ABI連鎖分析試劑盒進(jìn)行STR分型,共涉及30個(gè)STR遺傳標(biāo)記覆蓋整條2號(hào)染色體;LINKAGE軟件包計(jì)算疾病位點(diǎn)與遺傳標(biāo)記的LOD值發(fā)現(xiàn)D2S335標(biāo)記處LOD值最大(4.88,θ=0),證實(shí)了疾病位點(diǎn)與該標(biāo)記緊密連鎖;選取D2S335附近多態(tài)性高的遺傳標(biāo)記構(gòu)建單體型進(jìn)一步縮小致病區(qū)域,單體型分析結(jié)果提示D2S335,D2S2981,D2S2314和D2S324四個(gè)遺傳標(biāo)記與疾病共分離;同時(shí)還排除了I型SD已經(jīng)報(bào)道的3p21.31及2q34-q36區(qū)域;以上結(jié)果在家系B(三代11人家系含7名患者)中得到驗(yàn)證,從而將I-c型并指致病基因定位于2q31-32;(2)致病基因及致病突變鑒定:區(qū)域候選基因測(cè)序發(fā)現(xiàn)家系A(chǔ)中所有患者攜帶有HOXD13基因c.917GA雜合突變,該突變導(dǎo)致第306位密碼子由CGG突變?yōu)镃AG,氨基酸由精氨酸突變?yōu)楣劝滨０?家系B所有患者攜帶HOXD13基因c.916CG雜合突變,該突變導(dǎo)致第306位密碼子CGG突變?yōu)镚GG,氨基酸由精氨酸突變?yōu)榱烁拾彼?以上突變?cè)诮】祵?duì)照及SNP數(shù)據(jù)庫中均未檢出。此外,對(duì)家系A(chǔ)中2位成員(正常及受累個(gè)體各1位)采用array-CGH排除了該區(qū)域可能存在的微缺失/重復(fù)變異。從而確定了I-c型SD致病基因?yàn)镠OXD13,以及家系致病突變c.917GA(p.R306Q)和c.916CG(p.R306G);(3)致病突變功能初步研究:同源比對(duì)分析發(fā)現(xiàn)HOXD13基因第306位密碼子堿基及其編碼的氨基酸在物種間高度保守,Poly Phen-2及SIFTS分析提示家系致病突變“具有危害性”。構(gòu)建HOXD13野生型及306Q及306G突變型表達(dá)載體,同時(shí)構(gòu)建含有EPHA7啟動(dòng)子的PGL3-basic報(bào)告基因載體PGL3-basic-EPHA7 promotor。雙熒光素酶報(bào)告基因提示致病突變可降低HOXD13對(duì)靶基因的轉(zhuǎn)錄激活能力,與野生型蛋白相比,306Q突變型降低38%,而306G突變型降低約40%,降低程度與已報(bào)道陽性對(duì)照I322L突變型蛋白相當(dāng)(降低約42%);(4)HOXD13基因型-表型分析:HOXD13突變熱點(diǎn)為多聚Ala及同源結(jié)構(gòu)域homeodomain區(qū)。HOXD13突變引起的疾病表型異質(zhì)性強(qiáng),可引起短指畸形,I-c型SD,SPD1,V型SD及短指-并趾綜合征等疾病,但表型變異具有一定的連續(xù)性。從I-c型SD表型(單側(cè)3-4指受累,雙側(cè)3-4指受累),過渡到SPD1型表型(雙側(cè)3-4指受累疊加3-4指蹼間多指骨,雙側(cè)3-4指并指多指,雙側(cè)3-4指并指多指疊加了4-5趾并趾,雙側(cè)3-4指并指多指疊加了4-5趾并多趾),最后過渡到疊加掌跖骨異常的V型SD表型。此外,不同家系中或者家系不同成員間的表型存在重疊交叉現(xiàn)象。本部分研究首次報(bào)道I-c型并指致病基因?yàn)镠OXD13。家系中發(fā)現(xiàn)的致病突變c.917GA(p.R306Q)及c.916CG(p.R306G)位于homeodomain區(qū),突變可以影響HOXD13蛋白對(duì)下游靶基因的轉(zhuǎn)錄激活能力。以上研究結(jié)果擴(kuò)展了HOXD13基因的疾病譜、突變譜以及致病突變的功能認(rèn)識(shí),有助于進(jìn)一步明確HOXD13基因及其所引起疾病的相互關(guān)系。2、IV型并指畸形家系致病基因鑒定及功能研究本部分研究家系為一個(gè)四人家系,有2位患者,其中一名臨床特征為六指畸形且全部并指,手指內(nèi)收彎曲形似水杯,為典型的IV型SD表型(SD4)。其母為變異表型三節(jié)指節(jié)拇指-并指多指綜合征(Triphalangeal thumb polysyndactyly syndrome,TPTPS),SD4及TPTPS致病機(jī)制均為7q36的ZRS區(qū)域拷貝數(shù)增多�；诩蚁甸_展了致病突變鑒定及功能研究,旨在明確致病變異并為并指/趾畸形機(jī)制的探索提供科學(xué)依據(jù),主要研究結(jié)果如下:(1)表型分析:家系同時(shí)存在SD4、TPTPS、軸前多趾、軸后多趾多種表型,提示ZRS區(qū)拷貝數(shù)變異所引起的肢端畸形機(jī)制復(fù)雜;(2)拷貝數(shù)變異分析:熒光定量PCR發(fā)現(xiàn)患者ZRS區(qū)拷貝數(shù)目增加1.5倍,采用array-CGH證實(shí)變異染色體精確區(qū)域?yàn)镃hr7:156,505,616-156,620,919,長(zhǎng)度約115kb;(3)ZRS區(qū)基因型-表型分析:ZRS區(qū)點(diǎn)突變,小片段插入以及拷貝數(shù)變異均會(huì)引起肢端畸形。其中點(diǎn)突變最常見,畸形程度輕,拷貝數(shù)變異罕見同時(shí)畸形程度最嚴(yán)重,輕微表型到嚴(yán)重表型過渡具有一定的連續(xù)性,但是點(diǎn)突變位置,拷貝數(shù)變異長(zhǎng)度與疾病輕重之間無明顯對(duì)應(yīng)關(guān)系。本部分研究證明了IV型SD與TPTPS致病機(jī)制具有遺傳同質(zhì)性,基因型-表型分析提示ZRS區(qū)輕微表型到嚴(yán)重表型的過渡具有一定的連續(xù)性。3、先天性厚甲癥家系突變篩查及功能研究本部分研究家系F01及F02臨床特征均為典型厚甲表型,F01同時(shí)伴有掌跖角化而F01伴有眼部及毛發(fā)異常,符合先天性厚甲癥表型報(bào)道�；诩蚁甸_展突變篩查,致病突變功能研究及基因型-表現(xiàn)分析等系列研究工作,主要結(jié)果如下:(1)突變篩查:家系F01中所有患者及胎兒均攜帶有KRT16基因c.383TC雜合突變,導(dǎo)致128位密碼子CTG突變?yōu)镃CG,編碼氨基酸由亮氨酸突變?yōu)楦彼?p.Leu128Pro),該突變?cè)诮】祵?duì)照及SNP數(shù)據(jù)庫中均未檢出。家系F02未檢測(cè)到厚甲基因的致病突變;(2)致病突變功能預(yù)測(cè):同源比對(duì)分析提示KRT16基因第128位密碼子及其編碼的氨基酸在物種間高度保守,Poly Phen-2及SIFTS預(yù)測(cè)突變蛋白p.Leu128Pro具有危害性;(3)突變蛋白二級(jí)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè):采用Swiss-Model對(duì)野生型及突變型蛋白二級(jí)結(jié)構(gòu)進(jìn)行預(yù)測(cè)分析,結(jié)果提示當(dāng)128Leu突變?yōu)镻ro后,正常的α螺旋結(jié)構(gòu)變?yōu)轭愃祁i環(huán)樣結(jié)構(gòu)的異常螺旋結(jié)構(gòu),進(jìn)而影響蛋白高級(jí)結(jié)構(gòu)的組裝;(4)突變蛋白細(xì)胞形態(tài)學(xué)研究:構(gòu)建KRT16-128Leu及KRT16-128Pro與綠色熒光蛋白EGFP融合表達(dá)載體,轉(zhuǎn)染293FT細(xì)胞發(fā)現(xiàn)野生型融合蛋白熒光信號(hào)強(qiáng)且均勻,細(xì)胞形態(tài)為正常的梭形,而突變型融合蛋白熒光信號(hào)弱且彌散,細(xì)胞形態(tài)異常表現(xiàn)為多邊形及圓形;(5)KRT16基因型-表型分析:KRT16基因高頻突變位點(diǎn)為第125,127和132位密碼子,約63%報(bào)道的PC-16型患者均屬這三個(gè)位置的突變。部分突變氨基酸類別、位點(diǎn)與疾病的輕重程度有密切關(guān)系,第127和128位密碼子突變?yōu)楦彼釙r(shí)患者伴有嚴(yán)重的掌跖角化現(xiàn)象。本部分研究在中國患者中鑒定了新突變c.383TC(p.Leu128Pro),該突變可導(dǎo)致蛋白二級(jí)結(jié)構(gòu)異常,影響到蛋白高級(jí)組裝,進(jìn)而影響到細(xì)胞正常形態(tài)。此外,先天性厚甲仍然存在篩查陰性的患者,該現(xiàn)象也進(jìn)一步提示PC可能存在新的致病變異形式或致病基因。綜上所述,本課題對(duì)I-c型并指,IV型并指及先天性厚甲癥三種肢端畸形家系開展研究。首次明確了I-c型并指畸形致病基因?yàn)镠OXD13,在三種疾病中均報(bào)道了致病基因的新突變,并且通過功能研究證實(shí)了致病突變的危害性,對(duì)基因型-表型的分析也進(jìn)一步明確已報(bào)道突變與疾病間的初步關(guān)系。以上結(jié)果擴(kuò)展了肢端畸形疾病的表型譜、突變譜以及致病突變的功能認(rèn)識(shí),為遺傳咨詢、基因診斷、產(chǎn)前診斷等臨床遺傳服務(wù)及疾病機(jī)制的進(jìn)一步探索提供了理論依據(jù)。
【關(guān)鍵詞】：單基因疾病 基因定位 家系 并指(趾) 先天性厚甲癥 HOXD13基因 角蛋白基因
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R596
【目錄】：

• 主要英文縮寫一覽表4-6
• 英文摘要6-10
• 中文摘要10-15
• 第一章 前言15-17
• 第二章 I-c型并指畸形家系致病基因定位及功能研究17-57
• 2.1 材料與方法18-37
• 2.2 結(jié)果37-51
• 2.3 討論51-55
• 2.4 小結(jié)55-57
• 第三章IV型并指畸形家系致病基因鑒定及功能研究57-66
• 3.1 材料與方法57-59
• 3.2 結(jié)果59-63
• 3.3 討論63-65
• 3.4 小結(jié)65-66
• 第四章 先天性厚甲癥家系致病基因鑒定及功能研究66-80
• 4.1 材料與方法67-72
• 4.2 結(jié)果72-76
• 4.3 討論76-79
• 4.4 小結(jié)79-80
• 第五章 碩博連讀期間其它單基因病研究工作80-83
• 5.1 STK11基因突變篩查80-81
• 5.2 PJS患者突變功能評(píng)價(jià)及分析81-83
• 全文總結(jié)83-84
• 參考文獻(xiàn)84-90
• 文獻(xiàn)綜述 人類先天性肢端畸形的遺傳學(xué)研究進(jìn)展90-104
• 參考文獻(xiàn)99-104
• 攻讀博士學(xué)位期間發(fā)表及撰寫的論文104-106
• 致謝106

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2 吳舜堯;基于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的致病基因檢測(cè)研究[D];青島大學(xué);2014年

3 谷峰;遺傳性白內(nèi)障致病基因的定位及其突變分析[D];中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2006年

4 劉奇跡;Smith-Fineman-Myers綜合征致病基因的精細(xì)定位及候選基因分析[D];山東大學(xué);2005年

5 姜yN群;遺傳性對(duì)稱性色素異常癥致病基因的定位和突變研究[D];中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2004年

6 張?zhí)鞎?兩種遺傳性眼病致病基因的定位與突變研究[D];中國醫(yī)科大學(xué);2008年

7 劉嘉利;三例遺傳性牙本質(zhì)發(fā)育不全Ⅱ型家系致病基因的定位研究[D];中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué);2003年

8 柳青;遺傳性對(duì)稱性色素異常癥致病基因的突變鑒定和功能分析[D];中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2005年

9 王英;遺傳性牙本質(zhì)發(fā)育不全Ⅱ型致病基因的定位與克隆[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2001年

10 張賢欽;幾種單基因遺傳病致病基因的突變和功能研究[D];華中科技大學(xué);2008年

中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 方明宏;基于熱擴(kuò)散模型的致病基因預(yù)測(cè)方法研究[D];華中師范大學(xué);2015年

2 劉笑逸;基于異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)模型的致病基因預(yù)測(cè)算法[D];西安電子科技大學(xué);2013年

3 劉青;基于相互作用網(wǎng)絡(luò)的致病基因預(yù)測(cè)方法研究[D];中南大學(xué);2013年

4 高次子;一原發(fā)性開角型青光眼家系的臨床特點(diǎn)及致病基因的篩查[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2011年

5 鄭甄甄;原發(fā)性開角型青光眼大家系致病基因篩查研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2014年

6 劉芳;遺傳性泛發(fā)性色素異常癥一家系致病基因的定位分析[D];華中科技大學(xué);2010年

7 王春;常染色體顯性遺傳夜發(fā)性額葉癲癇新致病基因捕獲及驗(yàn)證[D];南方醫(yī)科大學(xué);2013年

8 王娜;泛發(fā)性色素異常癥致病基因的分離與功能分析[D];濟(jì)南大學(xué);2013年

9 陳亭宇;局灶節(jié)段性腎小球硬化致病基因突變研究[D];遵義醫(yī)學(xué)院;2014年

10 劉紅;遺傳性對(duì)稱性色素異常癥致病基因突變研究[D];山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2007年

  本文關(guān)鍵詞：先天性并指（趾）畸形和先天性厚甲癥家系致病基因鑒定及功能研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

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