本文關(guān)鍵詞：非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移EGFR基因突變狀況及其對生存期的影響，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：第一章 非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移EGFR基因突變狀況的一致性研究背景：肺癌是全球最常見的惡性腫瘤,發(fā)病率和死亡率居惡性腫瘤的首位,其中男性惡性腫瘤死亡患者中占31%,女性占26%。大約80%的肺癌是非小細(xì)胞肺癌(NSCLC),而非小細(xì)胞肺癌是目前發(fā)生腦轉(zhuǎn)移最多的惡性腫瘤之一,大約25-38%的非小細(xì)胞肺癌患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生預(yù)示著預(yù)后往往較差,是非小細(xì)胞肺癌晚期重要臨床表現(xiàn)之一,也是主要的致死因素。非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移常規(guī)的治療方法有手術(shù)治療、全腦放射治療(WBRT)、立體定向放射治療(SRT)和化療等,如果腦轉(zhuǎn)移瘤未作任何治療,中位生存時(shí)間為4-11周,使用激素可以延長至2個(gè)月。采用全腦放射治療則有改善,中位生存時(shí)間可達(dá)3-6個(gè)月。對于單發(fā)的腦轉(zhuǎn)移灶可以采取手術(shù)切除或立體定向放射外科治療。聯(lián)合全腦放射治療和手術(shù)或立體定向放射外科治療可以改善總生存期,中位生存時(shí)間可達(dá)6-11個(gè)月。對于多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤,全腦放射治療還是標(biāo)準(zhǔn)的治療方案,有效率可達(dá)25-30%。腦轉(zhuǎn)移瘤的化療目前還存在爭議,因?yàn)榛熕幬镫y以通過血腦屏障效果而大打折扣�？偟膩碚f,通過手術(shù)、全腦放射治療、立體定向放射外科治療及輔助化療等綜合性的治療,中位生存時(shí)間可以提高至8.8個(gè)月。但盡管如此,非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的預(yù)后仍然很差,中位總生存期不超過1年。隨著腫瘤分子病理學(xué)研究的深入,帶動了非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移靶向治療的發(fā)展。表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因在非小細(xì)胞肺癌中高表達(dá),是非小細(xì)胞肺癌病情發(fā)展的重要指標(biāo)。EGFR基因含有28個(gè)外顯子,突變位點(diǎn)主要位于18-21外顯子,在不同種屬組中存在29種基因突變類型。已證實(shí)EGFR基因突變的非小細(xì)胞肺癌患者對表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)非常敏感,并能明顯改善預(yù)后。EGFR基因突變型的非小細(xì)胞肺癌患者對EGFR-TKIs治療有效率可達(dá)60-80%。并且,在非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的患者中,盡管有血腦屏障的作用,應(yīng)用EGFR-TKIs治療同樣有效,并能明顯改善功能并延長生存期。在不同的種族、不同地區(qū)的人群非小細(xì)胞肺癌EGFR基因突變發(fā)生率不同,在亞洲30%,高加索地區(qū)10%,北美地區(qū)3-25%,中國地區(qū)大約50%。國內(nèi)外報(bào)道稱非小細(xì)胞肺癌肺部原發(fā)病灶與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶、骨轉(zhuǎn)移灶和其它如腎上腺等轉(zhuǎn)移灶的EGFR基因表達(dá)存在差異的可能,如有報(bào)道稱非小細(xì)胞肺癌原發(fā)病灶與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶之間的EGFR基因表達(dá)不一致率達(dá)11.9%。但腦轉(zhuǎn)移病灶的EGFR基因突變狀況是否與非小細(xì)胞肺癌原發(fā)病灶保持一致,目前尚存在爭論。有學(xué)者認(rèn)為腦轉(zhuǎn)移病灶的EGFR基因突變與原發(fā)病灶表達(dá)一致,一致率高度100%；有學(xué)者認(rèn)為腦轉(zhuǎn)移病灶的EGFR基因突變與原發(fā)病灶表達(dá)不一致,不一致率0-30%。在臨床上,腦轉(zhuǎn)移病灶的發(fā)生是非小細(xì)胞肺癌晚期重要臨床表現(xiàn)之一。對于這種進(jìn)展型的非小細(xì)胞肺癌,為了檢測EGFR突變以決定是否行靶向治療,多數(shù)情況下可能會選擇肺部原發(fā)病灶的病理活檢,如經(jīng)纖支鏡活檢或穿刺活檢等,而沒有去獲取腦轉(zhuǎn)移病灶的病理。但也有另外一種情況,患者因腦轉(zhuǎn)移病灶癥狀而首診,先行顱腦手術(shù)切除或活檢,進(jìn)一步而明確診斷為非小細(xì)胞肺癌,這時(shí)腦轉(zhuǎn)移組織樣本就可首先用來檢測EGFR突變以決定是否行靶向治療。不管是何種情形,如果可以明確腦轉(zhuǎn)移病灶的EGFR基因突變狀況,明確腦轉(zhuǎn)移病灶與肺部原發(fā)病灶EGFR表達(dá)是否一致,找出預(yù)測的因素,通過任一病灶的檢測結(jié)果來預(yù)測其它病灶的EGFR突變狀況,以此指導(dǎo)靶向治療,這在臨床應(yīng)用時(shí)非常重要的。目的：研究非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移病灶和肺部原發(fā)病灶的EGFR基因突變的狀況,探討兩者的一致性,明確臨床預(yù)測因素。方法：收集2007年11月-2012年11月華南地區(qū)八家醫(yī)院136例非小細(xì)胞肺癌病例的腦轉(zhuǎn)移病灶的石蠟包埋組織樣本及15對肺部原發(fā)病灶和腦轉(zhuǎn)移病灶的石蠟包埋組織樣本。(1)病理組織樣本組織切片；(2)使用QIAamp福爾馬林固定石蠟包埋DNA提取試劑盒進(jìn)行DNA提取,使用商用的人核糖核酸酶P基因Taqman試劑盒,通過實(shí)時(shí)定量PCR方法控制DNA質(zhì)量；(3)應(yīng)用擴(kuò)增耐突變系統(tǒng)(amplification mutation refractory system,ARMS),使用EGFR突變檢測試劑盒檢測非小細(xì)胞肺癌常見的29種EGFR突變類型。(4)采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析,采用McNemar's test和Pearson Chi-square test統(tǒng)計(jì)方法分析數(shù)據(jù),P0.05表示有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果：(1)136例非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者中,72例(52.9%)發(fā)生EGFR基因突變；(2)72例非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移EGFR基因突變患者中26例(36.1%)存在21外顯子L858R點(diǎn)突變,36例(50.0%)存在19外顯子缺失突變,6例(8.3%)存在19外顯子缺失突變和21外顯子L858R點(diǎn)突變,1例(1.4%)存在21外顯子G719X和L858R點(diǎn)突變,1例(1.4%)存在19外顯子缺失突變和21外顯子G719X點(diǎn)突變,1例(1.4%)存在19外顯子缺失突變和20外顯子插入突變,1例(1.4%)存在21外顯子L961Q點(diǎn)突變。19-Del在非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移灶EGFR基因突變中最為常見,占50.0%(36/72)；L858R次之,36.1%(26/72)；19-Del/L858R、G719X/L861Q、19-Del/G719X、19-DeL/20-Ins與L861Q則為更少。(3)15對非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者中,14對原發(fā)病灶與腦轉(zhuǎn)移病灶EGFR基因表達(dá)一致,一致率高達(dá)93.3%(McNemar's test, P=1.000; Kappa test, κ=0.867, P 0.001);(4)15例非小細(xì)胞肺癌肺部原發(fā)病灶與136例腦轉(zhuǎn)移病灶EGFR基因表達(dá)高度一致(Pearson Chisquare test,X2=0.213, P=0.644);(5)非小細(xì)胞肺癌肺原發(fā)病灶預(yù)測腦轉(zhuǎn)移病灶EGFR基因表達(dá)情況的陽性預(yù)測值(PPV)為100.0%(7/7),陰性預(yù)測值(NPV)87.5%(7/8)；反之,腦轉(zhuǎn)移病灶預(yù)測肺原發(fā)病灶EGFR基因表達(dá)情況的陽性預(yù)測值為87.5%(7/8),陰性預(yù)測值為100.0%(7/7)。結(jié)論：非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移病灶的EGFR基因突變率52.9%,肺原發(fā)病灶46.7%。腦轉(zhuǎn)移病灶EGFR基因突變最常見于19外顯子19-Del突變,其次為21外顯子L858R突變。腦轉(zhuǎn)移病灶與肺原發(fā)病灶的EGFR基因突變狀況呈高度一致,一致率93.3%。肺原發(fā)病灶與腦轉(zhuǎn)移病灶兩者任何一個(gè)的EGFR基因檢測結(jié)果可以用來作為另一個(gè)的預(yù)測因素,以此指導(dǎo)臨床的EGFR-TKIs的應(yīng)用。第二章 非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移EGFR基因突變對患者生存期的影響背景：肺癌是最常見的惡性腫瘤,發(fā)病率和死亡率居惡性腫瘤的首位,其中男性和女性惡性腫瘤死亡患者比例分別是31%和26%。80%是非小細(xì)胞肺癌,大約25-38%的非小細(xì)胞肺癌患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移,其中腺癌腦轉(zhuǎn)移最為常見,發(fā)生率高達(dá)43%。腦轉(zhuǎn)移瘤侵襲性強(qiáng),預(yù)后很差,生活質(zhì)量低,自然中位生存期僅為1-2個(gè)月,使用激素可以延長生存時(shí)間。目前,非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療方法有手術(shù)切除、立體定向放射外科治療、全腦放射治療、化療分子靶向治療和綜合治療等。已證實(shí)EGFR基因突變的非小細(xì)胞肺癌患者對表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)非常敏感,并能明顯改善預(yù)后。有報(bào)道,不同的人群,不同的種族,不同的性別,是否有吸煙史,EGFR基因突變的發(fā)生率有不同。病理類型的不同,EGFR突變發(fā)生率也有不同。有報(bào)道非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移病灶EGFR基因突變與肺部原發(fā)病灶、臨床分期等無明顯相關(guān)。但也有報(bào)道EGFR基因突變狀況會影響腦轉(zhuǎn)移,包括腦轉(zhuǎn)移瘤的多寡、個(gè)數(shù)和大小。目前,國內(nèi)外對非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移EGFR基因突變的狀況與其臨床特征的關(guān)系無明確的認(rèn)識。因此,探討非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移病灶EGFR基因突變的狀況與臨床特征的關(guān)系,對臨床分子靶向治療與非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移預(yù)后的預(yù)測有著重要的意義。國內(nèi)外有較多關(guān)于非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移預(yù)后影響因素的研究,包括年齡、性別、KPS評分、腦轉(zhuǎn)移病灶的數(shù)目大小、組織病理情況、治療方法等,各種結(jié)論不一,尚未有統(tǒng)一的定論。有報(bào)道非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的預(yù)后與年齡、KPS評分、腦轉(zhuǎn)移的數(shù)目、組織病理有關(guān),但另外的報(bào)道卻認(rèn)為無關(guān)。對于治療方法,報(bào)道稱非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的生存期與治療方法有關(guān),手術(shù)治療或r刀治療中位生存時(shí)間最長,聯(lián)合放療及化療比單純放療或化療生存期要長。已證實(shí)EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移對EGFR-TKIs治療敏感,因此,有報(bào)道認(rèn)為EGFR基因突變是非小細(xì)胞肺癌獨(dú)立的預(yù)后預(yù)測因素,但這是EGFR突變狀況影響了預(yù)后還是EGFR-TKIs影響了預(yù)后,目前沒有統(tǒng)一的認(rèn)識。因此,探討腦轉(zhuǎn)移病灶EGFR基因突變狀況與非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移術(shù)后的生存期的關(guān)系,明確預(yù)后預(yù)測的因素,對臨床應(yīng)用分子靶向治療有著重要的意義。目的：探討非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移病灶EGFR基因突變狀況與臨床特征的關(guān)系；探討非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移病灶EGFR基因突變狀況對無進(jìn)展生存期和總生存期的影響,以明確非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移病灶術(shù)后的預(yù)后預(yù)測因素。方法：回顧性收集136例非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者臨床資料,包括年齡、性別、吸煙史、KPS評分、腫瘤分期、肺部原發(fā)病灶部位、腦轉(zhuǎn)移病灶分布部位、腦轉(zhuǎn)移病灶大小、腫瘤病理分級、腫瘤病理分類、首診時(shí)肺部癥狀、首診時(shí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、治療方法等。(1)預(yù)后隨訪：收集136例非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的臨床資料和生存資料,進(jìn)行總生存期(overall survival,OS)和無進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)的計(jì)算；(2)按照第一章的實(shí)驗(yàn)方法,采集136例非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移病理組織樣本,采用擴(kuò)增耐突變系統(tǒng)(ARMS)檢測EGFR突變,并記錄；(3)將136例非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者按治療方法分組,包括WBRT組(全腦放射治療組)、化療組、WBRT+化療組、無輔助治療組；(4)統(tǒng)計(jì)分析：采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。采用χ2檢驗(yàn)和非參數(shù)秩和檢驗(yàn)比較腦轉(zhuǎn)移病灶EGFR基因突變狀況與臨床特征的關(guān)系；采用t檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析EGFR基因野生型和突變型亞組間WBRT+化療組與無輔助治療組無進(jìn)展生存期和總生存期的差異；采用Kaplan-Meier曲線統(tǒng)計(jì)各亞組EGFR突變型和野生型對無進(jìn)展生存期和總生存期的影響,用log-rank檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析；運(yùn)用Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析。P0.05表示有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果：(1)臨床結(jié)果1)不同年齡組非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移灶EGFR基因突變無顯著性差異(χ2=1.106,P=0.293)；2)女性更易出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移病灶EGFR基因突變(χ2=24.118,P0.01)；3)無吸煙史患者腦轉(zhuǎn)移病灶EGFR基因突變率更高(χ2=23.314,P0.01)：4)不同腦轉(zhuǎn)移病灶組織病理類型EGFR基因突變無顯著性差異(χ2=4.946,P=0.176)：(2)生存分析：(136例患者隨訪中39例因失訪而缺失,研究對象為97例)1)97例非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者中位無進(jìn)展生存期為11個(gè)月,95%置信區(qū)間8.77-13.23,腦轉(zhuǎn)移灶EGFR基因野生型與突變型的無進(jìn)展生存期無顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2：0.284,P=0.594)。中位總生存期18個(gè)月,95%置信區(qū)間10.48-25.53,腦轉(zhuǎn)移灶EGFR基因野生型與突變型的總生存期無顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=1.337,P=0.248)。2)WBRT組：腦轉(zhuǎn)移灶EGFR基因野生型和突變型的無進(jìn)展生存期(χ2=0.296,P=0.604)和總生存期(χ2=0.107,P=0.743)無顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。3)化療組：腦轉(zhuǎn)移灶EGFR基因野生型和突變型的無進(jìn)展生存期(χ2=0.235,P=0.628)和總生存期(χ2=0.011,P=0.915)無顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。4) WBRT+化療組：腦轉(zhuǎn)移灶EGFR基因野生型和突變型的無進(jìn)展生存期(χ2=0.001,P=0.0.978)和總生存期(χ2=0.003,P=0.956)無顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。5)無輔助治療組：腦轉(zhuǎn)移灶EGFR基因野生型和突變型的無進(jìn)展生存期(χ2=0.0.262,P=0.609)和總生存期(χ2=0.253,P=0.615)無顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。(3)97例非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者WBRT+化療組與無輔助治療組無進(jìn)展生存時(shí)間分別為為14.23±10.11和8.58±7.18個(gè)月(t=2.333,P=0.024),總生存時(shí)間分別為26.46±20.98和11.26±7.53個(gè)月(t=2.745,P=0.001)；WT亞組中,術(shù)后聯(lián)合全腦放射治療及化療無進(jìn)展生存期(t=2.177,P=0.038)和總生存期(t=3.140,P=0.005)明顯延長；MT亞組中,術(shù)后聯(lián)合全腦放射治療及化療無進(jìn)展生存期(t-=0.667,P=0.513)和總生存期(t=0.469,P=0.645)無明顯改善。(4)多因素分析：97例患者納入術(shù)后無進(jìn)展生存期的研究,整體模型檢驗(yàn)(χ2=5.751,P=0.016)具有意義,非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移術(shù)后無進(jìn)展生存期與化療有關(guān)(HR=1.68)；97例患者納入術(shù)后總生存期的研究,整體模型檢驗(yàn)(χ2=25.375,P0.01)具有意義,總生存期與WBRT(HR=2.17)和化療(HR=2.21)有關(guān)。結(jié)論：(1)非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移EGFR基因突變在女性和非吸煙患者中發(fā)生率高；(2) EGFR基因突變狀況對非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移術(shù)后無進(jìn)展生存期和總生存期無影響；(3)聯(lián)合全腦放射治療和化療對非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移術(shù)后無進(jìn)展生存期和總生存期有影響；EGFR野生型的非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者聯(lián)合全腦放射治療和化療可以明顯改善無進(jìn)展生存期和總生存期。(4)治療方法是非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移術(shù)后預(yù)后的影響因素。
【關(guān)鍵詞】：非小細(xì)胞肺癌 腦轉(zhuǎn)移瘤 EGFR 生存分析 非小細(xì)胞肺癌 腦轉(zhuǎn)移瘤 EGFR 突變
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R734.2
【目錄】：

• 中文摘要3-11
• ABSTRACT11-23
• 第一章 非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移EGFR突變情況的一致性研究23-77
• 前言23
• 1 材料與方法23-32
• 1.1 實(shí)驗(yàn)材料23-24
• 1.2 實(shí)驗(yàn)方法24-31
• 1.3 統(tǒng)計(jì)分析31-32
• 2 結(jié)果32-39
• 2.1 非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移灶組織樣本DNA質(zhì)控結(jié)果和EGFR表達(dá)情況32-36
• 2.2 15對非小細(xì)胞肺癌原發(fā)病灶及腦轉(zhuǎn)移病灶EGFR突變情況36-38
• 2.3 136例非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移病灶與15例肺原發(fā)病灶EGFR突變情況的比較38-39
• 3 討論39-46
• 3.1 非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移病灶EGFR基因表達(dá)的情況39-41
• 3.2 非小細(xì)胞肺癌肺原發(fā)病灶與相應(yīng)的腦轉(zhuǎn)移病灶EGFR基因表達(dá)的高度一致性41-42
• 3.3 非小細(xì)胞肺癌肺原發(fā)病灶與相應(yīng)的腦轉(zhuǎn)移病灶EGFR表達(dá)是否存在異質(zhì)性42-45
• 3.4 非小細(xì)胞肺癌肺原發(fā)病灶與相應(yīng)的腦轉(zhuǎn)移病灶EGFR基因表達(dá)高度一致性的臨床意義45-46
• 4 本章結(jié)論46-47
• 參考文獻(xiàn)47-52
• 綜述一52-77
• 參考文獻(xiàn)66-77
• 第二章 非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移EGFR基因突變對患者生存期的影響77-141
• 前言77-79
• 1 材料與方法79-81
• 1.1 研究對象79
• 1.2 實(shí)驗(yàn)方法79-80
• 1.3 統(tǒng)計(jì)分析80-81
• 2 結(jié)果81-110
• 2.1 臨床結(jié)果81-86
• 2.2 非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移病灶EGFR基因突變與生存期的關(guān)系86-101
• 2.3 EGFR野生型和突變型WBRT+化療組與無輔助治療組生存期比較101-103
• 2.4 非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移病灶手術(shù)后預(yù)后的多因素分析103-110
• 3 討論110-116
• 3.1 非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移病灶EGFR基因突變狀況與各臨床病理特征之間的關(guān)系110-114
• 3.2 非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移病灶EGFR基因突變狀態(tài)對生存期的影響114-115
• 3.3 非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移術(shù)后生存期可能的影響因素115-116
• 4 本章結(jié)論116-117
• 參考文獻(xiàn)117-121
• 綜述二121-141
• 參考文獻(xiàn)132-141
• 全文總結(jié)141-142
• 縮略詞142-144
• 博士研究生期間科研情況144-145
• 統(tǒng)計(jì)學(xué)證明145-146
• 致謝146-147

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本文編號：254818