本文關(guān)鍵詞：殺蟲劑DDT和hnRNPA1基因在阿爾茨海默病中的作用及分子機(jī)制研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：研究背景和目的:阿爾茨海默病(AD)是世界范圍內(nèi)引起65歲以上人群癡呆最普遍的病因。AD的特點(diǎn)是以進(jìn)行性的神經(jīng)元死亡,記憶喪失,思考語言功能退化和行為異常。AD在病理上具有兩個(gè)明顯的特征,即兩種異常的病理病變形成,細(xì)胞外的淀粉樣蛋白斑和細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)元纖維纏結(jié)。雖然早發(fā)家族性AD有較為明確的致病基因,但是散發(fā)性AD的病因仍然不明確,遺傳因素和環(huán)境因素都可能是潛在的致病因子。某種程度上,環(huán)境因素和遺傳因素相互作用促進(jìn)AD的發(fā)生和發(fā)展。最近的研究表明數(shù)個(gè)環(huán)境因素,比如殺蟲劑的暴露,化學(xué)性溶劑,重金屬的污染以及某些處方藥物與AD的病理機(jī)制相關(guān)。在這些易感環(huán)境因素中,殺蟲劑似乎是一種較為確切的環(huán)境致病因子。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)AD患者的血清中dichlorodiphenyltrichloroethane(DDT)的代謝物dichlorodiphenyldichloroethylene(DDE)濃度高出4倍左右。這一結(jié)果最近被另外一項(xiàng)600人的更大規(guī)模人群的研究得以重復(fù)。世界衛(wèi)生組織重新推薦室內(nèi)使用DDT噴霧來殺滅攜帶瘧疾的蚊子。由于DDT的高度穩(wěn)定性,DDT仍然存在于自然界和暴露的人群中,即使人群沒有直接暴露于DDT中,也可以通過攝入DDT污染的食物而積蓄在體內(nèi)。然而,現(xiàn)在仍然不清楚是什么分子機(jī)制介導(dǎo)了DDT對(duì)AD的作用。由于兩項(xiàng)流行病學(xué)的調(diào)查研究表明了DDT和AD之間的聯(lián)系,揭示它們之間的分子機(jī)制可能為治療AD提供新的思路和方法。除了環(huán)境因素,一些新的遺傳因素的作用引起了人們的注意。一些報(bào)道證實(shí)多個(gè)RNA結(jié)合蛋白在神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮重要作用。其中,包括hnRNPA1和hnRNPA2B1的核不均一核糖核蛋白A/B(heterogeneous nuclear ribonucleoproteins)家族成員最近得到了廣泛的研究,它們也是細(xì)胞核中表達(dá)最高的蛋白之一。不斷的證據(jù)表明,hnRNPA1蛋白在神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要的作用。特別值得注意的是,最近的一篇報(bào)道證實(shí),在家族遺傳性累及肌肉,大腦,運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元及骨骼的退化的疾病和一例家族性肌萎縮側(cè)索硬化的研究中發(fā)現(xiàn)在hnRNPA1的朊病毒樣的結(jié)構(gòu)域中發(fā)生突變。突變后的蛋白更易自我折疊進(jìn)而聚集,喪失其正常的生理功能。在散發(fā)型AD病人的腦組織中的hnrnpa1表達(dá)顯著下降,然而這種下降并不存在于帕金森病人或者癲癇病人的內(nèi)嗅皮質(zhì)中,說明這種蛋白水平的下降具有疾病特異性。但是hnrnpa1在ad發(fā)生發(fā)展中的具體機(jī)制仍不清楚。揭示hnrnpa1重要的生理功能以及在ad中的作用可能為ad的治療提供新的分子靶點(diǎn)。基于以上背景,我們?cè)诒狙芯恐型ㄟ^分子生物學(xué)方法揭示了殺蟲劑ddt和hnrnpa1基因在ad發(fā)生發(fā)展中的作用及其分子機(jī)制。為ad的進(jìn)一步治療提供了一定的理論基礎(chǔ)。第一部分:目的通過分子生物學(xué)方法揭示ddt在ad發(fā)病機(jī)制中的作用方法(1)我們首先用ddt處理神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞h4-aβpp穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞,利用westernblot的方法檢測(cè)了細(xì)胞外β淀粉樣蛋白(aβ)的生成和細(xì)胞內(nèi)aβ生成途徑重要蛋白的表達(dá)。(2)接下來我們使用qrt-pcr的技術(shù)檢測(cè)了ddt處理神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞h4-aβpp穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞后與aβ生成,清除以及蛋白降解相關(guān)的基因的mrna表達(dá)。(3)為了進(jìn)一步探索ddt影響aβ代謝的機(jī)制,我們通過加入外源性人工合成的aβ,利用westernblot的方法檢測(cè)了ddt對(duì)aβ細(xì)胞清除的影響。并通過質(zhì)粒過表達(dá)系統(tǒng),揭示了涉及其中的關(guān)鍵分子的作用。(4)最后我們通過ddt處理神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞h4細(xì)胞獲得條件化培養(yǎng)基,并向此培養(yǎng)基中加入外源性人工合成的aβ,通過westernblot的方法檢測(cè)了ddt對(duì)aβ細(xì)胞外蛋白酶解的影響。并通過酶活性試驗(yàn)和加入胰島素抑制相應(yīng)酶活性驗(yàn)證了其中的根本機(jī)制。結(jié)果(1)我們發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組dmso處理組相比,ddt處理神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞h4-aβpp穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞后促進(jìn)了aβ的生成。同時(shí)增強(qiáng)了細(xì)胞中aβ生成途徑中的關(guān)鍵蛋白aβpp和bace1的蛋白表達(dá)。我們也在成神經(jīng)細(xì)胞瘤sh-sy5y細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)ddt增強(qiáng)了aβpp和bace1的蛋白表達(dá)。(2)qrt-pcr結(jié)果提示,ddt處理神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞h4-aβpp穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞后顯著降低了ldlr的mrna水平。(3)通過加入外源性人工合成的aβ,我們發(fā)現(xiàn)ddt處理神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞h4后降低了細(xì)胞對(duì)aβ的清除并且降低了lrp1和abca1的蛋白表達(dá)。同時(shí)我們發(fā)現(xiàn),過表達(dá)lrp1不能挽救ddt導(dǎo)致的aβ清除降低,而過表達(dá)abca1后挽救了ddt導(dǎo)致的aβ清除降低。此外,我們也在用ddt處理apoeε3膠質(zhì)細(xì)胞和成神經(jīng)細(xì)胞瘤sh-sy5y細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)ddt降低了abca1的蛋白水平。(4)通過ddt處理神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞h4后得到條件化培養(yǎng)基并向其加入外源性人工合成的aβ,我們發(fā)現(xiàn)ddt減緩了aβ的細(xì)胞外降解。同時(shí)我們利用酶活性試驗(yàn)和預(yù)先加入胰島素抑制ide活性證實(shí)了ddt通過間接方式抑制了ide的酶活性從而介導(dǎo)了aβ的細(xì)胞外降解降低。結(jié)論通過對(duì)ddt在ad中的作用研究我們得出以下結(jié)論:(1)ddt通過促進(jìn)aβ的生成,降低aβ的清除和細(xì)胞外降解影響aβ的代謝。(2)abca1和ide是ddt重要的分子作用靶點(diǎn)。我們的研究揭示了ddt在ad發(fā)病機(jī)制中的作用,為流行病學(xué)調(diào)查的結(jié)果提供了一定的理論依據(jù),同時(shí)為ddt暴露的ad患者的治療提供了新的治療作用靶點(diǎn)。第二部分:目的通過分子生物學(xué)方法揭示hnrnpa1與micrornas生成的關(guān)系以及在ad發(fā)病機(jī)制中的作用方法(1)我們首先用針對(duì)hnrnpa1的sirnas轉(zhuǎn)染神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞h4細(xì)胞,利用qrt-pcr的技術(shù)檢測(cè)了63個(gè)micrornas的表達(dá)。接著我們通過westernblot的方法檢測(cè)了micrornas生成途徑中的關(guān)鍵蛋白的水平。為進(jìn)一步得到更加完整的結(jié)果,我們利用taqmanarrayhumanmicrornacards檢測(cè)了大約500個(gè)micrornas的表達(dá)變化。(2)接下來我們?cè)谏窠?jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞h4細(xì)胞中用sirnas沉默hnrnpa1后,使用westernblot的技術(shù)檢測(cè)了tau總蛋白和磷酸化tau的表達(dá)以及bace1的蛋白水平。我們也使用qrt-pcr的方法檢測(cè)了其mrna水平。為了進(jìn)一步闡明其調(diào)控機(jī)制,我們利用熒光素梅報(bào)告基因系統(tǒng)檢測(cè)了pgl3-bace1-3'utr報(bào)告基因的活性變化。同時(shí)為了證明其通路,我們向h4細(xì)胞轉(zhuǎn)染針對(duì)dicer和ago2的sirnas,然后用westernblot檢測(cè)了tau總蛋白和bace1的蛋白水平。(3)我們利用經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞h4-aβpp穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞轉(zhuǎn)染針對(duì)hnrnpa1的sirnas后,檢測(cè)了細(xì)胞外aβ的生成。(4)我們利用alamarblueassay檢測(cè)了神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞h4細(xì)胞轉(zhuǎn)染針對(duì)hnrnpa1的sirnas后的細(xì)胞活力的變化。(5)最后我們通過處理ad病人和對(duì)照組病人內(nèi)嗅皮質(zhì)的組織,用westernblot檢測(cè)了hnrnpa1,dicer和ago2的蛋白表達(dá)。結(jié)果(1)我們發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組sirnas轉(zhuǎn)染組相比,針對(duì)hnrnpa1的sirnas轉(zhuǎn)染神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞h4細(xì)胞后成功的抑制了hnrnpa1的mrna水平。qrt-pcr的結(jié)果提示,在63個(gè)micrornas中,絕大多數(shù)的micrornas表達(dá)下降。為了探明其中的機(jī)制,我們用westernblot檢測(cè)了micrornas生成途徑中的關(guān)鍵蛋白,發(fā)現(xiàn)dicer和ago2的蛋白水平顯著降低。為了更大范圍內(nèi)確認(rèn)此結(jié)果,我們利用taqmanarrayhumanmicrornacards檢測(cè)了大約500個(gè)micrornas的表達(dá),同樣發(fā)現(xiàn)絕大部分的micrornas表達(dá)下降。(2)在神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞h4細(xì)胞中沉默hnrnpa1后,westernblot的結(jié)果顯示tau總蛋白增加,磷酸化tau蛋白表達(dá)增加,bace1蛋白增加。為了探明其中的機(jī)制,我們利用熒光素梅報(bào)告基因證實(shí)沉默hnrnpa1后,報(bào)告基因pgl3-bace1-3'utr的活性增強(qiáng)。在h4細(xì)胞中,分別沉默dicer和ago2后,增強(qiáng)了tau總蛋白和bace1蛋白的表達(dá)。(3)我們?cè)诮?jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞h4-aβpp穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞中沉默hnrnpa1后,增強(qiáng)了aβ的生成。(4)我們采用alamarblueassay檢測(cè)了在神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞h4細(xì)胞中沉默hnrnpa1后,其細(xì)胞活力顯著減低。(5)最后我們發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比,ad病人的腦組織內(nèi)嗅皮質(zhì)中的hnrnpa1,dicer和ago2的蛋白表達(dá)顯著降低。hnrnpa1分別與dicer和ago2的蛋白水平呈線性相關(guān)。結(jié)論通過沉默hnrnpa1研究其在ad中的作用,我們得出以下結(jié)論:(1)hnrnpa1通過影響dicer和ago2的蛋白水平在micrornas生成途徑中發(fā)揮重要作用。(2)hnrnpa1通過micrornas調(diào)控ad發(fā)病機(jī)制中的重要蛋白tau,bace1和aβ。我們的研究揭示了hnRNPA1在microRNAs生成途徑和AD發(fā)病機(jī)制中的作用,拓展了microRNAs生成途徑研究的理論基礎(chǔ),同時(shí)為AD患者的治療提供了新的治療作用靶點(diǎn)。
【關(guān)鍵詞】：滴滴涕 核不均一核糖核蛋白A1 小RNA 阿爾茨海默病 β淀粉樣蛋白 Tau蛋白 三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白A1 胰島素降解酶
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R749.16
【目錄】：

• 縮略語表5-7
• 英文摘要7-12
• 中文摘要12-17
• 第一部分DDT在AD發(fā)病機(jī)制中的作用研究17-64
• 第一章 前言17-19
• 第二章 DDT在Aβ 生成途徑中作用的研究19-33
• 2.1 材料和方法19-27
• 2.2 結(jié)果27-32
• 2.3 討論32
• 2.4 小結(jié)32-33
• 第三章 DDT對(duì)Aβ 細(xì)胞清除途徑作用的研究33-46
• 3.1 材料和方法33-37
• 3.2 結(jié)果37-44
• 3.3 討論44-45
• 3.4 小結(jié)45-46
• 第四章 DDT對(duì)細(xì)胞外Aβ 的蛋白降解的影響的研究46-57
• 4.1 材料和方法46-50
• 4.2 結(jié)果50-55
• 4.3 討論55-56
• 4.4 小結(jié)56-57
• 參考文獻(xiàn)57-64
• 第二部分hnRNPA1在阿爾茨海默病中的作用研究64-108
• 第一章 前言64-66
• 第二章 hnRNPA1在microRNAs生成途徑中的作用研究66-83
• 2.1 材料和方法66-74
• 2.2 結(jié)果74-80
• 2.3 討論80-82
• 2.4 小結(jié)82-83
• 第三章 hnRNPA1在AD病理機(jī)制中作用的研究83-108
• 3.1 材料和方法83-91
• 3.2 結(jié)果91-104
• 3.3 討論104-106
• 3.4 小結(jié)106-108
• 全文總結(jié)108-109
• 參考文獻(xiàn)109-113
• 文獻(xiàn)綜述一 環(huán)境因素與阿爾茨海默病的研究進(jìn)展113-123
• 參考文獻(xiàn)117-123
• 文獻(xiàn)綜述二hnRNPA1的功能以及在神經(jīng)退行性疾病中的作用研究進(jìn)展123-134
• 參考文獻(xiàn)129-134
• 攻讀博士期間發(fā)表的論文134-135
• 致謝135

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6 婁艷芳;非藥物療法干預(yù)阿爾茨海默病的臨床療效研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

7 郭耀鵬;親環(huán)素D抑制劑對(duì)阿爾茨海默病雜種細(xì)胞線粒體功能缺陷的保護(hù)作用[D];蘭州大學(xué);2015年

8 王婧;基于基因芯片微陣列數(shù)據(jù)的可比性識(shí)別阿爾茨海默病的候選基因[D];四川師范大學(xué);2015年

9 陳影影;對(duì)DNA微陣列數(shù)據(jù)的聚類以識(shí)別阿爾茨海默病的相關(guān)基因[D];四川師范大學(xué);2015年

10 閻艷;阿爾茨海默病及輕度認(rèn)知功能障礙患者血清相關(guān)激素水平的改變及其臨床意義[D];蘇州大學(xué);2015年

  本文關(guān)鍵詞：殺蟲劑DDT和hnRNPA1基因在阿爾茨海默病中的作用及分子機(jī)制研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

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本文編號(hào)：253651