本文關(guān)鍵詞：Notch重組配體D1R在促進造血重建中的作用與機理，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《蘇州大學(xué)》 2016年

Notch配體DLL4在手足口病患兒中表達、臨床意義和功能分析

柏振江  

【摘要】：手足口病是一種危及全世界兒童健康的急性傳染病。在中國,每年至少數(shù)百萬兒童感染手足口病,并有數(shù)百例危重癥病例死亡。手足口病可由EV71(腸道病毒71)和CVA16(柯薩奇病毒A16)等病毒感染所致,伴有顯著的免疫紊亂,表現(xiàn)為炎癥T細胞的異常增殖和分化所導(dǎo)致的異常的炎癥因子分泌。Notch信號通路在細胞增殖、分化和凋亡等各種生理、病理狀態(tài)中發(fā)揮著重要的作用。近年來研究發(fā)現(xiàn)Notch信號可通過細胞因子非依賴途徑調(diào)控T淋巴細胞分化。我們希望通過本次研究,闡明Notch信號通路在手足口病發(fā)病中的可能機制,為開發(fā)手足口病有效預(yù)防和治療策略提供重要理論依據(jù)。第一部分Notch配體DLL4在手足口病患兒中表達和臨床意義目的:了解Notch信號通路在手足口病發(fā)病中的作用。方法:2012年6月~2012年12月蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院感染病房和兒科重癥監(jiān)護病房收住的82例手足口病患兒,設(shè)為手足口病組,根據(jù)其臨床表現(xiàn)和實驗室結(jié)果分為單純組和腦炎組,對照組為外科腹股溝斜疝擇期手術(shù)患兒40例,將其流行病學(xué)、臨床理化特征、外周血免疫細胞水平和Notch配體水平進行分析比較。結(jié)果:1.手足口病組外周血單個核細胞中Notch配體DLL1和DLL4的m RNA表達水平顯著高于對照組(P0.05),而Jagged1和Jagged2的表達在兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義,四種配體在手足口病單純組和腦炎組之間表達差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。2.流式細胞技術(shù)測定手足口病組外周血中樹突狀細胞(DCs)表面DLL4表達水平顯著高于對照組(P0.05),健康志愿者外周血DCs表面不表達DLL4。3.手足口病組外周血CD3+細胞、CD3+CD4+細胞和CD3+CD8+細胞水平顯著低于對照組,CD3-CD19+細胞水平顯著高于對照組(P0.05),手足口病單純組CD3+細胞、CD3+CD4+細胞水平顯著高于腦炎組,CD3-CD19+細胞水平顯著低于腦炎組(P0.05),而CD3+CD8+和CD3-CD16+CD56+細胞水平兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。4.手足口病組外周血單個核細胞中DLL4的RNA表達水平和CD3+淋巴細胞表達呈負相關(guān)(r=-0.23,P=0.00),與CD3+CD8+淋巴細胞表達呈負相關(guān)(r=-0.23,P=0.02),與CD3-CD19+淋巴細胞呈正相關(guān)(r=0.36,P=0.00),而DLL4表達與CD3+CD4+細胞和CD3-CD16+56+細胞無顯著相關(guān)。5.手足口病組外周血單個核細胞中DLL4的RNA表達水平與腦脊液中WBC總數(shù)呈正相關(guān)(r=0.45,P=0.01),與腦脊液總蛋白含量(S-TP)呈正相關(guān)(r=0.37,P=0.01)(見圖2)。結(jié)論:Notch信號通路可能參與手足口病的發(fā)病;Notch配體DLL4與外周血CD3+,CD3+CD8+和CD3-CD19+淋巴細胞有較強的相關(guān)性,可能通過影響這些免疫細胞的數(shù)量和狀態(tài)從而影響疾病的預(yù)后,另DLL4與腦脊液中WBC和總蛋白水平顯著相關(guān),可能成為判斷手足口病并發(fā)腦炎的一個指標(biāo)第二部分人DLL4+DCs對CD4+T細胞向Th1及Th17分化的調(diào)控目的:了解體外炎癥環(huán)境下DLL4+DCs能否調(diào)控CD4+T細胞向Th1及Th17分化。方法:體外采用不同的Toll樣受體激動劑刺激從健康志愿者外周血分離獲得的PBMCs來模擬體內(nèi)的炎癥環(huán)境,測定刺激后樹突狀細胞(DCs)表達DLL4水平和DCs活化狀態(tài)。分離純化健康志愿者外周血DCs經(jīng)過R848刺激獲得DLL4+DCs,與來自不同志愿者的純化后的CD4+T淋巴細胞以1:10的比例共培養(yǎng),采用流式細胞技術(shù)檢測細胞內(nèi)IFN-a和IL-17等細胞因子表達水平,分析DLL4+DCs對CD4+T淋巴細胞分化的調(diào)節(jié)作用。結(jié)果:1.健康志愿者外周血單個核細胞經(jīng)過不同Toll受體激動劑Pam3CSK4、LPS和R848刺激24h,均能誘導(dǎo)DCs表達DLL4(18.2%~24.7%)。2.R848刺激顯著上調(diào)了DCs表面HLA-DR、CD40、CD80、CD83和CD86的表達水平;R848可以誘導(dǎo)DCs表達IFN-α、IFN-β、IFN-γ、TNF-α和IL-6的m RNA顯著增加。3.經(jīng)過R848刺激的DCs和CD4+T細胞以1:10的比例共培養(yǎng)7天,相對于對照組,觀察組誘導(dǎo)輔助T細胞表達包括更多IFN-γ和IL-17,提前加入DLL4+特異性中和抗體能夠降低IFN-γ和IL-17的水平。結(jié)論:體外采用Toll樣受體激動劑可誘導(dǎo)人外周血DCs表達DLL4,并活化DCs。DLL4是人DCs誘導(dǎo)CD4+T細胞向Th1及Th17分化的重要分子。

【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：蘇州大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R725.1
【目錄】：

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