【摘要】：目的:本文通過(guò)臨床研究,評(píng)價(jià)疏肝健脾活血方治療肝郁脾虛型功能性消化不良(functional dyspepsia,FD)的療效及安全性;通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究,探討其對(duì)肝郁脾虛型FD模型大鼠腦腸肽的調(diào)節(jié)作用,闡明其可能的作用機(jī)制。為臨床應(yīng)用疏肝健脾活血方治療肝郁脾虛型FD提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。方法:文獻(xiàn)研究:從中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)數(shù)據(jù)庫(kù)和Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)下載近年發(fā)表的與功能性消化不良相關(guān)的文獻(xiàn)進(jìn)行分析并做綜述。臨床研究:將2016年1月-2016年12月在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院脾胃病科門(mén)診符合納入標(biāo)準(zhǔn)的肝郁脾虛型FD患者70例,按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各35例。治療組給予疏肝健脾活血方治療,對(duì)照組給予多潘立酮治療,兩組療程均為4周。從治療前后患者中醫(yī)證候積分、生存質(zhì)量、精神心理狀態(tài)改善角度評(píng)價(jià)其臨床療效,從肝腎功能等評(píng)價(jià)其安全性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究:70只SPF級(jí)雌性SD大鼠按體質(zhì)量隨機(jī)抽取10只作為正常組,其余60只采用"慢性束縛+過(guò)度疲勞+飲食失節(jié)"復(fù)合因素法造模21d,造模成功后,按體質(zhì)量隨機(jī)分為模型組、疏肝健脾活血方高劑量組、疏肝健脾活血方中劑量組、疏肝健脾活血方低劑量組、柴芍六君子湯組、多潘立酮組,加上正常組,共7組。分組后,疏肝健脾活血方高、中、低劑量組、柴芍六君子湯組及多潘立酮組大鼠灌胃給予相應(yīng)藥物干預(yù)14d,正常組和模型組大鼠灌胃給予相應(yīng)體積純凈水。給藥劑量按大鼠體表面積換算。實(shí)驗(yàn)期間觀察大鼠毛發(fā)、大便等生活狀態(tài)并記錄大鼠的食量及體重。給藥干預(yù)結(jié)束后,進(jìn)行小腸推進(jìn)實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)其促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)作用,采ELISA法檢測(cè)大鼠血漿Ghrelin、胃動(dòng)素(motilin,MTL)、膽囊收縮素(cholecystokinin,CCK)、血管活性腸肽(Vasoactive Intestinal Peptide,VIP)、胃泌素(gastrin,GAS)、降鈣素基因相關(guān)肽(Calcitonin gene related peptide,CGRP)及胃竇組織誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitricoxide synthase,iNOS)、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、P物質(zhì)(substanceP,SP)含量,采用免疫組化法檢測(cè)大鼠下丘腦瘦素長(zhǎng)型受體(OB-R1)和膽囊收縮素受體(CCKAR)的蛋白表達(dá),采用RT-PCR法檢測(cè)大鼠下丘腦iNOS、5-HT、SP、OB-R1、CCKAR基因表達(dá)。結(jié)果:文獻(xiàn)綜述了功能性消化不良的中醫(yī)病因病機(jī)及辨證論治,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)病機(jī)制及治療手段,動(dòng)物模型制備及中醫(yī)藥防治功能性消化不良作用機(jī)制等方面的研究進(jìn)展。一、臨床研究結(jié)果1.兩組患者性別、年齡及病程比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),具有可比性。2.疏肝健脾活血方對(duì)肝郁脾虛型FD中醫(yī)證候療效與治療前比較,治療組患者上腹部疼痛、上腹灼燒感、早飽感、餐后飽脹不適、食少納差、疲乏無(wú)力、大便稀溏、噯氣吞酸、兩脅脹痛、急躁易怒或情緒低落等癥狀均得到顯著改善,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),惡心欲吐癥狀有改善的趨勢(shì),但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);對(duì)照組患者上腹部疼痛、上腹灼燒感、早飽感、餐后飽脹不適、食少納差、疲乏無(wú)力、大便稀溏、噯氣吞酸、惡心欲吐等癥狀得到明顯改善(P0.05),兩脅脹痛、急躁易怒或情緒低落等癥狀有改善的趨勢(shì),但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。與對(duì)照組比較,治療組患者上腹部疼痛、上腹灼燒感、餐后飽脹不適、食少納差、兩脅脹痛、急躁易怒或情緒低落等癥狀改善程度明顯優(yōu)于對(duì)照組(P0.05)。結(jié)果表明疏肝健脾活血方具有改善FD患者臨床癥狀的功效。3.疏肝健脾活血方對(duì)肝郁脾虛型FD總有效率分析治療4周后,治療組臨床痊愈12例、顯效14例、有效4例、無(wú)效4例,總有效率達(dá)88.24%;對(duì)照組臨床痊愈6例、顯效8例、有效10例,無(wú)效9例,總有效率為72.73%。治療組療效優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。4.疏肝健脾活血方對(duì)肝郁脾虛型FD患者生存質(zhì)量的影響與治療前比較,治療組患者生理職能、軀體疼痛、總體健康、精力、精神健康維度積分均明顯增加(P0.05),生理機(jī)能、社會(huì)功能、情感職能維度積分有增加的趨勢(shì),但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);對(duì)照組患者生理職能維度積分明顯增加(P0.05),生理機(jī)能、軀體疼痛、總體健康、精力、情感職能、精神健康維度積分有增加的趨勢(shì),但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。與對(duì)照組比較,治療組患者生理職能、軀體疼痛、總體健康、精神健康維度積分增加顯著優(yōu)于對(duì)照組(P0.05)。結(jié)果表明疏肝健脾活血方能夠提高患者生存質(zhì)量。5.疏肝健脾活血方對(duì)肝郁脾虛型FD患者精神心理狀態(tài)的影響與治療前比較,治療組患者HAMA和HAMD的總分值均顯著下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(PO.05),表明疏肝健脾活血方具有改善患者精神心理狀態(tài)的作用;對(duì)照組患者HAMA和HAMD的總分值略呈下降趨勢(shì),但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。6.疏肝健脾活血方治療后復(fù)發(fā)率治療后,疏肝健脾活血方組的復(fù)發(fā)率為26.47%,低于多潘立酮組的48.48%,組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。7.疏肝健脾活血方安全性患者在治療過(guò)程中均未出現(xiàn)異常情況及不良反應(yīng),提示疏肝健脾活血方安全性較好。二.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果1.模型評(píng)價(jià)根據(jù)造模前后大鼠毛發(fā)、大便、食量、體重等變化情況,可知肝郁脾虛型FD大鼠造模成功。2.疏肝健脾活血方對(duì)肝郁脾虛型FD大鼠胃腸運(yùn)動(dòng)的影響與正常組比較,模型組大鼠胃腸蠕動(dòng)顯著減少,小腸推進(jìn)率非常顯著降低(P0.01)。給藥干預(yù)14d后,疏肝健脾活血方高劑量組、中劑量組、多潘立酮組及柴芍六君子組大鼠胃腸蠕動(dòng)明顯增加,小腸推進(jìn)率非常顯著增加(P0.01),疏肝健脾活血方低劑量組大鼠小腸推進(jìn)率顯著增加(P0.05)。結(jié)果表明疏肝健脾活血方能夠增加肝郁脾虛型FD大鼠胃腸蠕動(dòng),且呈一定的量效關(guān)系。3.疏肝健脾活血方對(duì)肝郁脾虛型FD大鼠血漿Ghrelin、MTL、CCK、VIP、GAS、CGRP的影響與正常組比較,模型組大鼠血漿Ghrelin、MTL、GAS含量顯著減少(P0.05),CCK、VIP和CGRP含量明顯增加(P0.05)。給藥干預(yù)14d后,疏肝健脾活血方各劑量組、多潘立酮組及柴芍六君子組大鼠血漿Ghrelin和MTL含量顯著增加(P0.05),疏肝健脾活血方高劑量組大鼠血漿GAS含量顯著增加(P0.05),其余各組大鼠血漿GAS含量有增加的趨勢(shì),但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);疏肝健脾活血方各劑量組及多潘立酮組大鼠血漿CCK含量非常顯著降低(P0.01),柴芍六君子湯組大鼠血漿CCK含量顯著降低(P0.05);疏肝健脾活血方高劑量組、中劑量組、多潘立酮組及柴芍六君子湯組大鼠血漿VIP含量顯著降低(P0.05);疏肝健脾活血方各劑量組、多潘立酮組及柴芍六君子湯組大鼠血漿CGRP含量顯著降低(P0.05);疏肝健脾活血方高劑量組大鼠血漿CCK含量顯著低于柴芍六君子湯組(P0.05)。結(jié)果表明疏肝健脾活血方具有調(diào)節(jié)肝郁脾虛型FD大鼠Ghrelin、MTL、CCK、VIP、GAS、CGRP的作用,活血中藥能夠增強(qiáng)疏肝健脾藥抑制CCK分泌的作用。4.疏肝健脾活血方對(duì)肝郁脾虛型FD大鼠胃竇組織iNOS、5-HT、SP蛋白表達(dá)的影響與正常組比較,模型組大鼠胃竇組織iNOS和SP蛋白表達(dá)顯著增加(P0.05),胃竇組織5-HT蛋白表達(dá)顯著下調(diào)(P0.05)。給藥干預(yù)14d后,疏肝健脾活血方各劑量組、多潘立酮組及柴芍六君子組大鼠胃竇組織iNOS蛋白表達(dá)顯著下調(diào)(P0.05);疏肝健脾活血方中劑量組及低劑量組大鼠胃竇組織5-HT蛋白表達(dá)非常顯著上調(diào)(P0.01),疏肝健脾活血方高劑量組大鼠胃竇組織5-HT蛋白表達(dá)顯著上調(diào)(P0.05);疏肝健脾活血方高劑量組及多潘立酮組大鼠胃竇組織SP蛋白表達(dá)非常顯著下調(diào)(P0.01),疏肝健脾活血方中劑量組及柴芍六君子湯組大鼠胃竇組織SP蛋白表達(dá)顯著下調(diào)(P0.05),疏肝健脾活血方高劑量組大鼠胃竇組織SP蛋白表達(dá)顯著低于柴芍六君子湯組(P0.05)。結(jié)果表明疏肝健脾活血方具有調(diào)節(jié)肝郁脾虛型FD大鼠iNOS、5-HT及SP的作用,活血中藥能夠增強(qiáng)疏肝健脾藥抑制胃竇組織SP蛋白表達(dá)的作用。5.疏肝健脾活血方對(duì)肝郁脾虛型FD大鼠下丘腦iNOS、5-HT、SP基因表達(dá)的影響與正常組比較,模型組大鼠下丘腦iNOS、5-HT、SP基因表達(dá)均非常顯著下調(diào)(P0.01)。給藥干預(yù)14d后,疏肝健脾活血方高劑量組和多潘立酮組大鼠下丘腦iNOS基因表達(dá)非常顯著上調(diào)(P0.01),疏肝健脾活血方中劑量組、低劑量組及柴芍六君子湯組大鼠下丘腦iNOS基因表達(dá)顯著上調(diào)(P0.05);疏肝健脾活血方高劑量組、中劑量組及柴芍六君子湯組大鼠下丘腦5-HT基因表達(dá)非常顯著上調(diào)(P0.01),疏肝健脾活血方低劑量組及多潘立酮組大鼠下丘腦5-HT基因表達(dá)顯著上調(diào)(P0.05);疏肝健脾活血方各劑量組、多潘立酮組及柴芍六君子湯組大鼠下丘腦SP基因表達(dá)均非常顯著上調(diào)(P0.01)。6.疏肝健脾活血方對(duì)肝郁脾虛型FD大鼠下丘腦OB-R1和CCKAR基因及蛋白表達(dá)的影響與正常組比較,模型組大鼠下丘腦OB-R1和CCKAR基因及蛋白表達(dá)均非常顯著上調(diào)(P0.01)。給藥干預(yù)14d后,疏肝健脾活血方高劑量組、中劑量組、多潘立酮組及柴芍六君子組大鼠下丘腦OB-R1基因表達(dá)非常顯著下調(diào)(P0.01),疏肝健脾活血方低劑量組大鼠下丘腦OB-R1基因表達(dá)顯著下調(diào)(P0.05);疏肝健脾活血方高劑量組和多潘立酮組大鼠下丘腦CCKAR基因表達(dá)非常顯著下調(diào)(P0.01),疏肝健脾活血方中劑量組、低劑量組及柴芍六君子組大鼠下丘腦CCKAR基因表達(dá)顯著下調(diào)(P0.05);疏肝健脾活血方高劑量組及多潘立酮組大鼠下丘腦0B-R1蛋白表達(dá)非常顯著下調(diào)(P0.01),疏肝健脾活血方中劑量組、低劑量組及柴芍六君子湯組大鼠下丘腦OB-R1蛋白表達(dá)顯著下調(diào)(P0.05);疏肝健脾活血方各劑量組及柴芍六君子組大鼠下丘腦CCKAR蛋白表達(dá)顯著下調(diào)(P0.05),多潘立酮組大鼠下丘腦CCKAR蛋白表達(dá)非常顯著下調(diào)(P0.01)。結(jié)論:1.疏肝健脾活血方能夠有效改善肝郁脾虛型FD患者臨床癥狀、生活質(zhì)量及精神心理狀態(tài),療效優(yōu)于多潘立酮,且安全性較好。2.疏肝健脾活血方能夠促進(jìn)肝郁脾虛型FD大鼠胃腸運(yùn)動(dòng)、調(diào)節(jié)腦腸肽,這可能是其治療肝郁脾虛型FD的作用機(jī)制之一。3.活血中藥能夠增強(qiáng)疏肝健脾中藥抑制肝郁脾虛型FD大鼠分泌CCK、SP的作用,降低內(nèi)臟敏感性。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：廣州中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類(lèi)號(hào)】：R259

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2442469