【摘要】：研究背景:致心律失常性右室心肌病(Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy,ARVC)是一種常以右心室壁脂肪纖維化浸潤(rùn)為特征性病理改變的罕見心肌病。目前已知人體脂肪可分為白色脂肪和棕色脂肪。白色脂肪功能包括儲(chǔ)存能量及產(chǎn)生激素等,而棕色脂肪功能則以在遇冷時(shí)產(chǎn)熱為主。白色脂肪可以在生命周期內(nèi)不斷從間質(zhì)細(xì)胞分化產(chǎn)生,而棕色脂肪則在胚胎階段分化發(fā)育并隨著年齡增長(zhǎng)而減少。白色脂肪的分化發(fā)育的重要調(diào)控分化因子為PPAR-γ及RXR,而棕色脂肪則為PRDM16及PGC-1因子�，F(xiàn)有觀點(diǎn)認(rèn)為正常心表脂肪屬于白色脂肪,但也有報(bào)道發(fā)現(xiàn)心表脂肪可見棕色脂肪標(biāo)志物解偶聯(lián)蛋白(Uncoupling protein-1,UCP-1)表達(dá),提示其可能為棕色脂肪。ARVC脂肪浸潤(rùn)多數(shù)由心外膜向心內(nèi)膜方向推進(jìn),而心外膜可以分化為心表脂肪,所以不能排除ARVC脂肪可能是由于心表脂肪或心外膜脂肪過(guò)度病理性浸潤(rùn)造成的。ARVC究竟為白色或棕色脂肪尚未見報(bào)道,ARVC脂肪性質(zhì)的鑒定對(duì)于補(bǔ)充鑒別目前ARVC脂肪細(xì)胞來(lái)源多種不同細(xì)胞系及脂肪化機(jī)制有重要提示意義。研究目的:旨在明確ARVC浸潤(rùn)部位脂肪性質(zhì)。研究方法:獲取致心律失常性心肌病患者右心室全層心室壁組織(n=8)、人胸骨上窩脂肪(n=10)、人前縱隔脂肪(n=10)、人心表脂肪(n=10)及人皮下脂肪組織(n=10),通過(guò)UCP-1免疫組織化學(xué)染色及蛋白免疫印跡法鑒定以上部位脂肪中是否有陽(yáng)性表達(dá);同時(shí),借助Masson三色染色及HE染色鑒定脂肪細(xì)胞形態(tài)特征。研究結(jié)果:綜合免疫組織化學(xué)和蛋白免疫印跡實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,致心律失常性心肌病右室浸潤(rùn)脂肪為UCP-1陰性,而人胸骨上窩脂肪及人前縱隔脂肪皆可見到UCP-1陽(yáng)性表達(dá)。人心表脂肪及人皮下脂肪組織中UCP-1全部為陰性。形態(tài)學(xué)方面,ARVC浸潤(rùn)脂肪符合白色脂肪細(xì)胞特征:脂肪細(xì)胞直徑介于15-150um之間,細(xì)胞邊界清楚,細(xì)胞為一單個(gè)大的脂滴所填充,核扁平位于細(xì)胞邊緣。人胸骨上窩脂肪及人前縱隔脂肪中可見到散在的呈棕色脂肪形態(tài)的細(xì)胞:脂肪細(xì)胞直徑介于10-25um之間,細(xì)胞邊界不清,為多個(gè)細(xì)小脂滴顆粒所填充,核橢圓位置不定。人心表脂肪及人皮下脂肪則呈典型白色脂肪特征。研究結(jié)論:致心律失常性心肌病右室浸潤(rùn)脂肪為白色脂肪。人胸骨上窩脂肪及人前縱隔脂肪中含有棕色脂肪。人心表脂肪及人皮下脂肪為白色脂肪。研究背景:致心律失常性右室心肌病(Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy,ARVC)是一種常以右心室壁脂肪纖維化浸潤(rùn)為特征性病理改變的罕見心肌病。脂肪纖維化浸潤(rùn)隨著ARVC病程延長(zhǎng)逐漸加重,臨床尚無(wú)有效逆轉(zhuǎn)這種脂肪浸潤(rùn)的措施。對(duì)于ARVC浸潤(rùn)脂肪組份及變化的了解可為今后更進(jìn)一步了解其脂肪化機(jī)制及臨床早期鑒定ARVC脂肪甚至臨床干預(yù)脂肪化提供理論依據(jù)。研究目的:通過(guò)液相色譜-質(zhì)譜分析ARVC右心室浸潤(rùn)脂肪脂質(zhì)組學(xué)區(qū)別于正常右心室心表脂肪的特征。研究方法:切取液氮中保存的ARVC右心室浸潤(rùn)脂肪(n=32)與正常右心表脂肪(n=10)約50 mg,震蕩破碎后用HPLC級(jí)二氯甲烷-甲醇混合液(體積比2:1)提取45 mg當(dāng)量組織中所含總脂質(zhì)。用于進(jìn)行正負(fù)離子模式檢測(cè)的總脂質(zhì)通過(guò)高效液相色譜初步分離后進(jìn)行質(zhì)譜(Thermo Q-Exactive)分離檢測(cè)。原始數(shù)據(jù)過(guò)濾采用數(shù)據(jù)依賴性二級(jí)質(zhì)譜鑒定(data dependent MS/MS),經(jīng) Lipid Search 或 Trace Finder 數(shù)據(jù)庫(kù)搜索后分別采集正負(fù)離子模式掃描范圍240-2000和200-2000內(nèi)的數(shù)據(jù)。各大類脂質(zhì)原數(shù)據(jù)經(jīng)內(nèi)部歸一化處理后進(jìn)行多元統(tǒng)計(jì)分析及差異代謝物層次聚類等分析后鑒定兩組之間潛在的脂質(zhì)分子標(biāo)志物。研究結(jié)果:質(zhì)譜分析共檢測(cè)到599種脂質(zhì),ARVC右心室浸潤(rùn)脂肪與正常右心室心表浸潤(rùn)脂肪所含脂質(zhì)成份一致,但主成份分析顯示二者脂質(zhì)分布差異較為明顯。相對(duì)于正常心臟右心室心表脂肪,ARVC右心室浸潤(rùn)脂肪組織中含量相對(duì)升高的脂質(zhì)分子有87種,相對(duì)下降的有69種,差異脂質(zhì)分子主要為磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanolamine,PE)(上升 24 種,下降 10 種),磷脂酰膽堿(phosphatidylcholine,PC)(上升 23 種,下降 9 種),心磷脂(cardiolipin,CL)(上升 7 種,下降22種)及甘油三酯(triglyceride,TG)(上升11種,下降12種)。ARVC浸潤(rùn)脂肪中縮醛磷脂酰膽堿PC(16:0p/18:2)及PC(16:0p/20:4)顯著降低。ARVC脂肪中含16:1及 18:3 側(cè)鏈的 TG 分子如 TG(16:0/16:0/16:1)(p0.01),TG(16:1/16:1/18:1)(p0.001),TG(16:1/18:1/18:2)(p0.001),TG(16:1/18:1/18:3)(p0.001)及 TG(20:1/18:1/18:3)(p0.001)等都在ARVC中顯著降低,而軟油酸(palmitoleicacid,16:1)(p0.01)及亞麻酸(linolenic acid,18:3)(p0.01)在ARVC脂肪中顯著升高;同時(shí)ARVC脂肪中硬脂酸(stearicacid,18:0)顯著降低(p0.01),而含硬脂酸總脂質(zhì)兩組間無(wú)顯著差異。通過(guò)受試者操作特征曲線(Receiver-Operating Characteristic curve,ROC curve)確定 ARVC右心室浸潤(rùn)脂肪與正常右心表脂肪的候選脂質(zhì)分子包括CL(18:2/18:2/18:2/18:1)(AUC=0.98,95%CI 0.883-1),CL(18:2/20:3/18:2/18:1)(AUC=0.98,95%CI 0.883-1),TG(16:1/16:1/18:1)(AUC=0.98,95%CI 0.888-1)及 TG(16:1/18:1/18:3)(AUC=1,95%CI 0.916-1)。研究結(jié)論:ARVC右心室浸潤(rùn)脂肪與正常右心室心表脂肪脂質(zhì)組學(xué)特征存在較明顯差別:ARVC右心室浸潤(rùn)脂肪中包括磷脂酰乙醇胺,磷脂酰膽堿及心磷脂等磷脂,甘油三酯及甘油二酯等中性脂,及脂肪酸分布相對(duì)于正常心表脂肪都有不同程度升高或降低,說(shuō)明ARVC脂質(zhì)代謝紊亂是多方面的。ARVC浸潤(rùn)脂肪中縮醛磷脂酰膽堿顯著降低,提示氧化應(yīng)激增加。ARVC浸潤(rùn)脂肪中可能存在利用軟脂酸、軟油酸等脂質(zhì)分子合成相應(yīng)甘油三酯分子障礙或包含這些脂肪酸鏈的甘油三酯分子被過(guò)度水解。ARVC浸潤(rùn)脂肪中硬脂酸顯著降低,而含硬脂酸總脂質(zhì)無(wú)明顯降低,提示浸潤(rùn)脂肪存在釋放硬脂酸供能的傾向,因此可能會(huì)導(dǎo)致心肌脂毒性增加并成為ARVC心衰發(fā)生進(jìn)展的病理基礎(chǔ)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R542.2

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8 黃R，

本文編號(hào)：2379781