【摘要】：研究背景激素性股骨頭壞死是骨科常見的難治性疾病,其疾病進展不可逆,嚴重影響患者的生活質(zhì)量,保守治療效果欠佳。脂質(zhì)代謝異常、凝血功能障礙、骨髓間充質(zhì)干細胞(BMSC)的數(shù)量和活性下降等因素是引發(fā)激素性股骨頭壞死的重要原因。目前仍無預防激素性股骨頭壞死的特效藥物。近年來有研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林、二甲雙胍均具有促進成骨、抑制骨吸收、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的作用,并能促進骨髓間充質(zhì)干細胞的成骨分化,因此我們假設阿司匹林和二甲雙胍可能具有預防激素性股骨頭壞死的作用。研究方法1.應用脂多糖(LPS,200μg/kg,腹腔內(nèi)注射2次)聯(lián)合大劑量甲基強的松龍(MPS,40mg/kg,肌肉注射3次)的方法建立大鼠激素性股骨頭壞死模型。模型組除股骨頭壞死建模外未予特殊處理,實驗組在建模的同時每日給予口服l0mg/kg/天的阿司匹林或100mg/kg/天的二甲雙胍,持續(xù)1.5月/3月后,取大鼠靜脈血進行血清骨鈣素檢測,并處死大鼠,取雙側(cè)股骨,行股骨頭microCT檢查,觀察股骨頭是否發(fā)生壞死,之后將股骨頭標本脫鈣,行組織病理學檢查。2.從1.5月各組大鼠中隨機抽取2只進行骨髓間充質(zhì)干細胞實驗。應用全骨髓貼壁法分離培養(yǎng)BMSC,將第1代BMSC進行成骨誘導分化14天后檢測其成骨分化相關標志物(堿性磷酸酶、骨鈣素、1型膠原、礦化結(jié)節(jié))的變化。研究結(jié)果1.阿司匹林組1.5月及3月后股骨頭壞死率均顯著低于模型組(p0.05)。二甲雙胍組1.5月后股骨頭壞死率低于模型組,但結(jié)果無統(tǒng)計學意義(p=0.0995),二甲雙胍組3月后股骨頭壞死率顯著低于模型組(p0.05)。與模型組相比,阿司匹林組和二甲雙胍組骨小梁體積、厚度均明顯增高。2.采用全骨髓貼壁法可以順利的分離培養(yǎng)大鼠BMSC。大鼠BMSC在體外可以誘導進行成骨分化。在成骨誘導分化14天后,阿司匹林組BMSC與模型組相比堿性磷酸酶、骨鈣素、1型膠原和礦化結(jié)節(jié)的水平均顯著提升(P0.05),二甲雙胍組BMSC與模型組相比堿性磷酸酶、]型膠原和礦化結(jié)節(jié)的水平顯著提升(P0.05)。結(jié)論1.口服阿司匹林10mg/kg/天持續(xù)1.5月或3月均可以顯著降低大鼠激素性股骨頭壞死的發(fā)病率,提高骨小梁體積、厚度等相關參數(shù)。2.口服二甲雙胍100mg/kg/天持續(xù)3月可以顯著降低大鼠激素性股骨頭壞死的發(fā)病率,提高骨小梁體積、厚度等相關參數(shù)。3.口服阿司匹林10mg/kg/天或二甲雙胍100mg/kg/天持續(xù)1.5月,可以增強大鼠激素性股骨頭壞死模型中骨髓間充質(zhì)干細胞的成骨分化能力。
[Abstract]:Background steroid-induced femoral head necrosis is a common refractory disease in orthopedic department. The progress of the disease is irreversible, which seriously affects the quality of life of patients, and the effect of conservative treatment is not good. Abnormal lipid metabolism, dysfunction of coagulation and the decrease of (BMSC) activity of bone marrow mesenchymal stem cells are the important causes of steroid-induced osteonecrosis of femoral head. There is no specific drug available to prevent hormone-induced necrosis of the femoral head. In recent years, aspirin and metformin have been found to promote osteogenesis, inhibit bone resorption, regulate lipid metabolism, and promote osteogenic differentiation of bone marrow mesenchymal stem cells. Therefore, we hypothesized that aspirin and metformin might prevent steroid-induced osteonecrosis of the femoral head. Method 1. The model of steroid-induced femoral head necrosis in rats was established by using lipopolysaccharide (LPS,200 渭 g / kg, intraperitoneal injection twice) and high dose methylprednisolone (MPS,40mg/kg, 3 times intramuscular injection). There was no special treatment in the model group except for the model of femoral head necrosis. The experimental group was given oral aspirin for l0mg/kg/ day and metformin for 100mg/kg/ day daily. After 1.5 months / 3 months, serum osteocalcin was measured in the venous blood of rats. The rats were killed and the femoral head was examined by microCT, then the femoral head was decalcified and histopathological examination was performed. Two bone marrow mesenchymal stem cells were randomly selected from each group for 1.5 months. The changes of osteogenic differentiation related markers (alkaline phosphatase, osteocalcin type 1 collagen, mineralized nodules) were detected 14 days after the first generation BMSC was induced by osteogenic differentiation of BMSC, isolated and cultured by whole bone marrow adherent method, and the changes of osteogenic differentiation markers (alkaline phosphatase, osteocalcin type 1 collagen, mineralized nodules) were detected. Results 1. The necrosis rate of femoral head in aspirin group was significantly lower than that in model group (p0.05). The osteonecrosis rate of femoral head in metformin group was significantly lower than that in model group after 1.5 months (p0.05), but there was no significant difference between metformin group and model group (p0.05). Compared with the model group, the volume and thickness of trabecular bone in aspirin group and metformin group were significantly increased. The method of whole bone marrow adherent can be used to isolate and culture rat BMSC. smoothly. Rat BMSC can induce osteogenic differentiation in vitro. After 14 days of osteogenic differentiation, BMSC in aspirin group was higher than that in model group. The levels of osteocalcin type 1 collagen and mineralized nodules were significantly increased (P0.05), and the levels of BMSC, type 1 collagen and mineralized nodules in metformin group were significantly higher than those in model group (P0.05). Conclusion 1. Oral aspirin 10mg/kg/ for 1.5 months or 3 months could significantly reduce the incidence of steroid-induced femoral head necrosis in rats and increase the trabecular volume and thickness of bone. Oral administration of metformin 100mg/kg/ for 3 months could significantly reduce the incidence of steroid-induced femoral head necrosis and increase the trabecular volume and thickness of bone. Oral administration of aspirin 10mg/kg/ day or metformin 100mg/kg/ day for 1.5 months could enhance the osteogenic differentiation of bone marrow mesenchymal stem cells in steroid-induced femoral head necrosis model in rats.
【學位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學院
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R681.8

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