【摘要】：線粒體3-羥基-3甲基戊二酰輔酶A合成酶2(mitochondrial3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA synthase 2,mHMGCS2)是酮體生成的限速酶,其線粒體定位和與β-淀粉樣前體蛋白(β-amyloid precursor protein,APP)間的相互作用均提示HMGCS2可能在AD的發(fā)病機(jī)制中起一定的作用。在我們的研究中,HMGCS2過表達(dá)顯著地降低了APP及其相關(guān)的羥基末端片段(carboxy-terminal fragments,CTFs)的水平,而自噬抑制劑氯喹(chloroquine,CQ)卻有效地阻斷了HMGCS2過表達(dá)減低APP的效應(yīng)。值得注意的是,mTOR(mechanist target of rapamycin)抑制劑雷帕霉素(rapamycin,Rapa)卻減弱了HMGCS2增強(qiáng)的自噬標(biāo)志物L(fēng)C3-Ⅱ蛋白信號,并且Earle’s平衡鹽溶液(Earle’s Balaced salt solution,EBSS)顯著地增強(qiáng)了HMGCS2過表達(dá)促LC3-Ⅱ蛋白效應(yīng),而反之,乙酰乙酸(acetoacetate,AcAc)則有效地逆轉(zhuǎn)了因HMGCS2敲低而減低LC3-Ⅱ蛋白和而增高的APP及其CTFs的效應(yīng)。同時,類似于HMGCS2過表達(dá)細(xì)胞,促自噬Rapa在AcAc處理的細(xì)胞中并沒有進(jìn)一步增強(qiáng)LC3-Ⅱ蛋白的表達(dá)。此外,HMGCS2增強(qiáng)了HT22細(xì)胞抗氧化能力。最后,HMGCS2在7月齡APP/PS1小鼠的海馬組織中表達(dá)下調(diào)。綜上所述,HMGCS2與酮體在促進(jìn)APP及其CTFs自噬性降解方面具有共同的特征,提示酮體在HMGCS2的自噬調(diào)節(jié)中起重要作用。
[Abstract]:Mitochondrial 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA synthase 2 (mHMGCS2) is a rate-limiting enzyme produced by ketone. Its mitochondrial localization and interaction with beta-amyloid precursor protein (APP) suggest that HMGCS2 may play a role in the pathogenesis of AD. In our study, HMGCS2 overexpression significantly reduced the levels of APP and its related carboxy-terminal fragments (CTFs), while chloroquine (CQ), an autophagy inhibitor, effectively blocked the effect of HMGCS2 overexpression on APP reduction. Rapamycin (Rapa) weakened the signal of LC3-II protein, an autophagy marker enhanced by HMGCS2, and Earle's Balaced Salt Solution (EBSS) significantly enhanced the effect of over-expression of HMGCS2 on LC3-II protein, whereas acetoacetate (Ac) effectively reversed the decrease due to the knockdown of HMGCS2. In addition, HMGCS2 enhanced the antioxidant capacity of HT22 cells. Finally, the expression of HMGCS2 was down-regulated in the hippocampus of 7-month-old APP/PS1 mice. HMGCS2 and ketone have the same characteristics in promoting autophagic degradation of APP and CTFs, suggesting that ketone plays an important role in autophagic regulation of HMGCS2.
【學(xué)位授予單位】：重慶醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R749.16

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本文編號：2231052