【摘要】：第一部分黃芪對高胰島素血癥致早期2型糖尿病患者腎損傷的影響目的:評價(jià)黃芪(astragalus)對高胰島素血癥(hyperinsulinemia,HINS)致早期2型糖尿病患者腎損傷的影響。方法:早期2型糖尿病患者68例,采用多次皮下注射胰島素(Multiple subcutaneous insulin injection,MDI)的方式,給予強(qiáng)化血糖治療。強(qiáng)化治療的標(biāo)準(zhǔn)為空腹血糖(FPG)7.0 mmo L/L,餐后兩小時(shí)血糖(2 h PG)10.0 mmo L/L。所有患者血糖達(dá)標(biāo)后,繼續(xù)強(qiáng)化治療3周,查患者空腹胰島素(fasting insulin,FINS)水平≥15m U/L,即符合高胰島素血癥的診斷。將這些達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者隨機(jī)分成兩組,即黃芪顆粒組(AG組)和高胰島素血癥組(HINS組),每組20例,于分組后次日清晨(黃芪顆粒干預(yù)前,T0時(shí)間點(diǎn))抽血檢查空腹血糖(FPG)、餐后兩小時(shí)血糖(2h PG)、糖化血紅蛋白(Hb A1c)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、血肌酐(CREA)、血尿素氮(BUN)、視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)、胱抑素C(Cys-C)、丙二醛(MDA)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)、超氧化物歧化酶(SOD)。留晨尿檢測尿微量白蛋白(Ualb)。AG組患者在每天胰島素強(qiáng)化治療的基礎(chǔ)上,服用黃芪顆粒,用法是每次4g,每天兩次;HINS組患者繼續(xù)進(jìn)行胰島素強(qiáng)化治療,不加任何其他藥物。兩組患者均繼續(xù)強(qiáng)化治療9周。未達(dá)到高胰島素血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的28例患者可以自行選擇繼續(xù)治療的方式,不再列入實(shí)驗(yàn)對象進(jìn)行干預(yù)。AG組和HINS組于強(qiáng)化治療結(jié)束后(黃芪顆粒干預(yù)后,T1時(shí)間點(diǎn))抽血復(fù)查T0時(shí)間點(diǎn)的所有指標(biāo)。結(jié)果:在T1時(shí)間點(diǎn),與HINS組比較,AG組RBP、Cys-C、Ualb、MDA值均小于HINS組,而GSH-PX、SOD值均大于HINS組,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。兩組患者的FPG、2h PG在各自的組內(nèi),從T0到T1,有升高趨勢,而Hb A1c有下降趨勢(P0.05);在HINS組內(nèi),從T0到T1,RBP、Cys-C、Ualb、MDA有升高趨勢,而GSH-PX、SOD有下降趨勢(P0.05)。結(jié)論:對早期2型糖尿病患者使用胰島素進(jìn)行強(qiáng)化治療,血糖達(dá)標(biāo)后,繼續(xù)治療超過3周,患者可以出現(xiàn)高胰島素血癥,這種高胰島素血癥持續(xù)9周以上,可以對腎臟有輕微的損傷作用,具體表現(xiàn)在可以使得RBP、Cys-C、Ualb等指標(biāo)升高;也使得體內(nèi)氧化應(yīng)激水平增高,具體表現(xiàn)在MDA升高,GSH-PX、SOD降低。黃芪顆粒能夠阻止高胰島素血癥下的RBP、Cys-C、Ualb水平的升高,還能夠阻止高胰島素血癥下體內(nèi)的氧化應(yīng)激的增強(qiáng),對腎臟有保護(hù)作用。第二部分黃芪甲苷對高胰島素血癥致實(shí)驗(yàn)性糖尿病大鼠腎損傷的影響及機(jī)制研究目的:在建立的高胰島素血癥的糖尿病大鼠模型上,研究AS-Ⅳ對高胰島素血癥誘導(dǎo)的腎臟損傷的影響,分析AS-Ⅳ保護(hù)腎臟作用的可能機(jī)制。方法:成功建立實(shí)驗(yàn)性糖尿病大鼠模型(腹腔注射STZ 55 mg/kg),一周以后,采用皮下注射地特胰島素(6U/day)的方式控制血糖,一直持續(xù)4周。4周后測量大鼠清晨的胰島素水平,當(dāng)INS30μU/ml,認(rèn)為高胰島素血癥大鼠模型成功建立。符合高胰島素血癥診斷的大鼠隨機(jī)被分成5組,即高胰島素血癥組(HINS)、AS-Ⅳ(2.5、5和10 mg/kg/day,ig)組和Tempol(60mg/kg/day,ig)組;正常組(Control)作為空白對照。除了正常組外,所有的高胰島素血癥大鼠繼續(xù)維持胰島素治療12周。血糖每隔1、2或4周測量一次,在第12周周末,檢測Hb A1c、血清INS、CREA、BUN、ALT、AST、TG和TC。采用代謝籠法,在第4周、8周、12周周末收集24h尿液,測量24h尿白蛋白排泄率。檢測腎臟上極組織的MDA、GSH-Px、SOD、IL-1β、TNF-α和COl-Ⅳ。使用HE、PAS染色觀察常規(guī)腎臟病理切片;使用透射電鏡觀察腎小球超微結(jié)構(gòu)。使用Western blot的方法,檢測Nox4、p ERK1/2和TRPC6的蛋白表達(dá)。結(jié)果:1.與正常組比較,HINS組大鼠尿蛋白排泄率較高,有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。AS-Ⅳ可以在一定程度上減輕白蛋白尿的癥狀。2.與正常組比較,HINS組MDA水平增加,GSH-Px和SOD水平降低,有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。AS-Ⅳ可以明顯減少M(fèi)DA,增加GSH-Px和SOD。3.與正常組比較,HINS組IL-1β和TNF-α水平增加,有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。AS-Ⅳ可以明顯減少IL-1β和TNF-α。4.與正常組比較,HINS組Col-Ⅳ和LN水平增加,有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。AS-Ⅳ可以明顯減少Col-Ⅳ和LN。5.與正常組比較,HINS組出現(xiàn)輕度的腎小球系膜細(xì)胞增生,AS-Ⅳ可以阻止腎小球系膜細(xì)胞的增生。6.與正常組比較,HINS組腎小球基底膜增厚,足突細(xì)胞有少量融合,AS-Ⅳ可以阻止腎小球基底膜增厚以及足突細(xì)胞融合。7.與正常組比較,HINS組Nox4蛋白,p ERK1/2蛋白水平增加,TRPC6蛋白水平降低,有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)。AS-Ⅳ可以明顯抑制Nox4和p ERK1/2蛋白的表達(dá),而增加TRPC6蛋白的表達(dá)。結(jié)論:1.STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠經(jīng)過胰島素強(qiáng)化治療4周,可以出現(xiàn)高胰島素血癥,這種狀態(tài)持續(xù)12周可以對腎臟造成損傷。2.AS-Ⅳ對高胰島素血癥對大鼠腎臟的損傷具有保護(hù)作用,其可能與抑制氧化應(yīng)激、促炎癥因子生成,下調(diào)Nox4和p ERK1/2蛋白的表達(dá),增加TRPC6蛋白的表達(dá)有關(guān)。第三部分高胰島素致人腎小球系膜細(xì)胞損傷的機(jī)制研究及黃芪甲苷的干預(yù)作用目的:研究NADPH氧化酶/ROS/ERK信號通路在高胰島素致MCs損傷中的作用,探討黃芪甲苷對此通路的干預(yù)調(diào)控及對高胰島素致MCs損傷的影響。方法:1.將常規(guī)培養(yǎng)的MCs細(xì)胞分為以下6組:NG(5.6 m M葡萄糖)組,胰島素(12.5、25、50、100、200 n M)組。將MCs分別孵育12h、24h、36h、48h、72h后,使用MTT的方法,檢測各組細(xì)胞的增殖情況。2.將常規(guī)培養(yǎng)的MCs分為以下5組:(1)NG,(2)HINS(100n M)12h,(3)HINS(100n M)24h,(4)HINS(100n M)36h,(5)HINS(100n M)48h。采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR法檢測Nox4 m RNA和TRPC6 m RNA的表達(dá);采用Western blot法檢測Nox4蛋白和TRPC6蛋白的表達(dá)。3.將常規(guī)培養(yǎng)的MCs分為以下6組:(1)NG,(2)HINS(100n M)0.5h,(3)HINS(100n M)1h,(4)HINS(100n M)3h,(5)HINS(100n M)24h,(6)HINS(100n M)48h。分別給予高胰島素培養(yǎng)至相應(yīng)時(shí)間,HINS分別刺激0.5h、1h、3h、24h、48h,采用Western blot法檢測相應(yīng)時(shí)間MCs中ERK1/2蛋白的磷酸化水平。4.將常規(guī)培養(yǎng)的MCs細(xì)胞分為以下7組:(1)NG組,(2)NG+DPI(10μM)組,(3)NG+Tempol(100μM)組,(4)HINS(100n M)組,(5)HINS(100n M)+DPI(10μM)組,(6)HINS(100n M)+Tempol(100μM)組,(7)HINS(100n M)+U0126(10μM)組。分別給藥48h后,采用MTT法對各組細(xì)胞的增殖情況進(jìn)行檢測。5.將常規(guī)培養(yǎng)的MCs細(xì)胞分為以下8組:(1)NG組,(2)NG+DPI(10μM)組,(3)NG+Tempol(100μM)組,(4)NG+U0126(10μM)組,(5)HINS(100n M)組,(6)HINS(100n M)+Tempol(100μM)組,(7)HINS(100n M)+DPI(10μM)組,(8)HINS(100n M)+U0126(10μM)組。分別給藥48h后,采用DCFH-DA熒光探針法檢測各組細(xì)胞的ROS水平。6.將常規(guī)培養(yǎng)的MCs分為以下5組:(1)NG組,(2)HINS(100n M)組,(3)HINS(100n M)+U0126 10μM組,(4)HINS(100n M)+DPI 10μM組,(5)HINS(100n M)+Tempol 100μM組。分別給藥48h后,采用光度法檢測各組細(xì)胞NADPH氧化酶活性,采用Western blot法檢測各組細(xì)胞的Nox4蛋白、TRPC6蛋白的表達(dá)情況以及ERK1/2蛋白的磷酸化水平。7.將常規(guī)培養(yǎng)的MCs細(xì)胞分為以下5組:(1)NG組,(2)HINS(100n M)組,(3)HINS(100n M)+AS-Ⅳ25μM組,(4)HINS(100n M)+AS-Ⅳ50μM組,(5)HINS(100n M)+AS-Ⅳ100μM組。48h后,采用MTT法分別檢測各組細(xì)胞的增殖情況。8.將常規(guī)培養(yǎng)的MCs分為以下6組:(1)NG組,(2)HINS(100n M)組,(3)HINS(100n M)+AS-Ⅳ25μM組,(4)HINS(100n M)+AS-Ⅳ50μM組,(5)HINS(100n M)+AS-Ⅳ100μM組,(6)HINS(100n M)+Tempol 100μM組,分別給藥48h后,采用DCFH-DA熒光探針法檢測各組細(xì)胞ROS水平。9.將常規(guī)培養(yǎng)的MCs分為以下6組:(1)NG組,(2)HINS(100n M)組,(3)HINS(100n M)+AS-Ⅳ25μM組,(4)HINS(100n M)+AS-Ⅳ50μM組,(5)HINS(100n M)+AS-Ⅳ100μM組,(6)HINS(100n M)+OAG 100μM組。給藥48h后,采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR法進(jìn)行檢測各組細(xì)胞的TRPC6 m RNA的表達(dá)水平,采用Western blot法進(jìn)行檢測各組細(xì)胞的TRPC6蛋白的表達(dá)水平。10.將常規(guī)培養(yǎng)的MCs分為以下6組:(1)NG組,(2)HINS(100n M)組,(3)HINS(100n M)+AS-Ⅳ25μM組,(4)HINS(100n M)+AS-Ⅳ50μM組,(5)HINS(100n M)+AS-Ⅳ100μM組,(6)HINS(100n M)+DPI 10μM組。分別給藥48h后,采用光度法檢測各組細(xì)胞NADPH氧化酶活性,采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR法檢測各組細(xì)胞的Nox4 m RNA的表達(dá)水平,采用Western blot法檢測各組細(xì)胞的Nox4蛋白的表達(dá)水平。11.將常規(guī)培養(yǎng)的MCs分為以下6組:(1)NG組,(2)HINS(100n M)組,(3)HINS(100n M)+AS-Ⅳ25μM組,(4)HINS(100n M)+AS-Ⅳ50μM組,(5)HINS(100n M)+AS-Ⅳ100μM組,(6)HINS(100n M)+U0126 10μM組。給藥48h后,采用Western blot法檢測各組細(xì)胞ERK1/2蛋白的磷酸化水平。結(jié)果:1.高濃度胰島素培養(yǎng)一定時(shí)間后,MCs的增殖顯著升高,并可促進(jìn)ROS的生成。高胰島素促進(jìn)系膜細(xì)胞增殖的作用能夠被NADPH氧化酶抑制劑、ROS抑制劑和ERK通路抑制劑抑制。2.高濃度胰島素培養(yǎng)一定時(shí)間后,MCs中Nox4 m RNA及蛋白表達(dá)水平顯著上調(diào)。使用特異性信號分子抑制劑后,高胰島素環(huán)境下MCs內(nèi)Nox4蛋白和ROS的生成均顯著降低,提示高胰島素促系膜細(xì)胞增殖作用可能是通過上調(diào)Nox4亞基的表達(dá),從而促進(jìn)ROS生成來實(shí)現(xiàn)的。3.高濃度胰島素培養(yǎng)一定時(shí)間后,MCs中ERK1/2蛋白的磷酸化水平顯著上調(diào),激活ERK信號通路。NADPH氧化酶抑制劑和ROS抑制劑均能顯著抑制高胰島素環(huán)境下MCs中ERK1/2蛋白的磷酸化,提示高胰島素對MCs中ERK信號通路的調(diào)控作用與NADPH氧化酶性ROS具有密切的相關(guān)性。ERK通路被抑制時(shí),對高胰島素環(huán)境下MCs中Nox4蛋白表達(dá)水平以及ROS水平均沒有明顯影響,僅能抑制細(xì)胞異常增殖。提示在上述信號通路中ERK1/2活化處于NADPH氧化酶性ROS通路的下游。4.高濃度胰島素培養(yǎng)一定時(shí)間后,MCs中TRPC6 m RNA和蛋白表達(dá)水平顯著下調(diào)。當(dāng)Nox4或p ERK1/2表達(dá)被抑制時(shí),高胰島素下調(diào)的TRPC6蛋白表達(dá)水平顯著升高;此外當(dāng)采用NADPH氧化酶抑制劑、ROS抑制劑、ERK通路抑制劑時(shí)均能顯著增強(qiáng)高胰島素環(huán)境下MCs中TRPC6蛋白的表達(dá),提示高胰島素可能是通過激活NADPH氧化酶/ROS/ERK信號通路來發(fā)揮對MCs中TRPC6蛋白表達(dá)的抑制作用。5.AS-Ⅳ可以抑制高胰島素誘導(dǎo)的MCs異常增殖、Nox4亞基的表達(dá)上調(diào)、ROS生成、ERK1/2蛋白磷酸化以及TRPC6蛋白表達(dá)下調(diào),從而發(fā)揮對系膜細(xì)胞中高胰島素環(huán)境下的NADPH氧化酶/ROS/ERK信號通路的抑制作用。結(jié)論:1.高濃度胰島素可以誘導(dǎo)MCs的異常增殖,并顯著抑制系膜細(xì)胞TRPC6蛋白的表達(dá)。高胰島素誘導(dǎo)系膜細(xì)胞損傷的作用可能是通過調(diào)節(jié)NADPH氧化酶/ROS/ERK信號通路來實(shí)現(xiàn)的,在該信號通路中,NADPH氧化酶性ROS生成可能是存在于ERK信號通路的上游。2.AS-Ⅳ對高胰島素誘導(dǎo)的MCs異常增殖以及TRPC6蛋白下調(diào)減少具有有效的抑制作用。黃芪甲苷可能是通過抑制NADPH氧化酶/ROS/ERK信號通路來發(fā)揮其保護(hù)作用。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R587.1
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4 牛尚梅;骨骼肌PGC-1α在高脂導(dǎo)致的胰島素抵抗中的作用機(jī)制[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年
5 安雨;血清視黃醇結(jié)合蛋白-4與2型糖尿病及肥胖的相關(guān)性研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年
6 陳旭;高胰島素水平導(dǎo)致肥胖相關(guān)機(jī)制研究[D];鄭州大學(xué);2015年
7 劉晨曦;津力達(dá)改善棕櫚酸誘導(dǎo)的肌細(xì)胞胰島素抵抗的機(jī)制[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年
8 段力園;津力達(dá)顆粒對高脂誘導(dǎo)的HepG2細(xì)胞胰島素抵抗影響的研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年
9 張東蛟;津力達(dá)對高脂誘導(dǎo)的胰島素抵抗ApoE基因敲除小鼠脂肪組織中脂代謝的影響[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年
10 李貴平;黃芪甲苷對高胰島素誘導(dǎo)人腎小球系膜細(xì)胞損傷的保護(hù)作用及機(jī)制研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2015年
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本文編號：
2226090
