【摘要】：背景與目的:原發(fā)性肝癌惡性程度高,早期缺乏明顯的臨床癥狀,發(fā)現(xiàn)時(shí)多為中晚期,導(dǎo)致其治療效果及預(yù)后差。因此,探索原發(fā)性肝癌的預(yù)后相關(guān)因素,是目前臨床改善患者預(yù)后的重要途徑。本研究通過免疫組織病理學(xué)研究和大樣本臨床病例分析,探討影響原發(fā)性肝癌預(yù)后的相關(guān)因素,為改善患者肝癌預(yù)后、提高生存率提供依據(jù)。方法:1.組織標(biāo)本收集:先后收集了兩批次在江西省腫瘤醫(yī)院接受手術(shù)治療的肝癌患者的組織標(biāo)本,第一批為全年齡組肝癌患者,第二批為老年組肝癌患者。所有組織標(biāo)本經(jīng)術(shù)后病理學(xué)證實(shí)為肝細(xì)胞癌。所有患者術(shù)前均未行放射、化療及射頻消融治療。2.Skp2、p27和β-Catenin在肝細(xì)胞癌中的表達(dá):應(yīng)用免疫組化En Vision法檢測全年齡組80例肝細(xì)胞癌Skp2、p27表達(dá)情況,并比較與不同臨床病理特征間關(guān)系。采用免疫組化SP法檢測56例老年組肝細(xì)胞癌及對應(yīng)癌旁組織中Skp2、p27和β-Catenin表達(dá)情況,分析三者表達(dá)與臨床病理參數(shù)的關(guān)系。3.PCAF在肝細(xì)胞癌中的表達(dá):應(yīng)用Western blotting技術(shù)檢測人正常肝細(xì)胞LO2和肝癌細(xì)胞Hep G2和SMMC-7721中PCAF蛋白的表達(dá)。應(yīng)用RT-PCR、免疫組化技術(shù)檢測40例肝細(xì)胞癌及癌旁組織中PCAF的表達(dá)情況,分析PCAF表達(dá)與肝癌臨床病理特征之間的相關(guān)性。4.臨床病例資料收集:收集江西省腫瘤醫(yī)院1999年6月~2008年11月間住院治療的原發(fā)性肝癌,并進(jìn)行隨訪,共905例患者有完整的隨訪資料。查閱病歷,收集患者的臨床資料,包括人口學(xué)資料、病因?qū)W資料、實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果、影像學(xué)檢查結(jié)果、治療情況等。5.臨床資料的統(tǒng)計(jì)分析:應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)表示。對預(yù)后相關(guān)因素進(jìn)行生存率的單因素分析,各因素組間的生存率比較采用對數(shù)秩檢驗(yàn)。應(yīng)用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型篩選主要預(yù)后影響因素。采用Kaplan Meier方法比較生存情況。P0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果:1.Skp2、p27和β-Catenin在肝細(xì)胞癌中的表達(dá):全年齡組肝細(xì)胞癌Skp2陽性表達(dá)率明顯高于正常對照組(P0.05),p27陽性表達(dá)率明顯低于正常對照(P0.05)。肝細(xì)胞癌Skp2和p27陽性表達(dá)與組織學(xué)分級、臨床分期、腫瘤大小、肝內(nèi)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。肝細(xì)胞癌Skp2陽性表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和甲胎蛋白密切相關(guān)。肝細(xì)胞癌Skp2表達(dá)與p27表達(dá)呈明顯負(fù)相關(guān)。老年組Skp2、β-Catenin在肝細(xì)胞癌組織中的陽性率明顯高于正常對照組(P0.001),p27明顯低于癌旁組織(P0.001);β-Catenin陽性表達(dá)與肝內(nèi)轉(zhuǎn)移和Edmonson分級有關(guān)(P0.001),Skp2陽性表達(dá)與肝內(nèi)轉(zhuǎn)移、Edmonson分級和TNM分期有關(guān)(P0.001),p27陽性表達(dá)與Edmonson分級和TNM分期有關(guān)(P0.05);β-Catenin和Skp2蛋白表達(dá)呈正相關(guān)(r=0.571,P=0.002),β-Catenin和p27蛋白表達(dá)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.429,P=0.029),Skp2和p27蛋白表達(dá)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.667,P=0.001)。2.PCAF在肝細(xì)胞癌中的表達(dá):人肝癌細(xì)胞株Hep G2和SMMC-7721中PCAF蛋白的表達(dá)較正常肝細(xì)胞株LO2顯著降低(P0.05)。PCAF m RNA及蛋白在肝癌組織中的表達(dá)顯著低于對應(yīng)的癌旁組織(P0.001);PCAF蛋白低表達(dá)與腫瘤肝內(nèi)轉(zhuǎn)移(r=0.413,P=0.037)、門脈侵犯(r=0.589,P=0.011)和高TNM分期(r=0.513,P=0.029)相關(guān)。3.905例原發(fā)性肝癌的臨床特征:(1)905例原發(fā)性肝癌中男性775例(占85.6%),女性130例(占14.4%),男女比5.96:1。(2)發(fā)病年齡高峰在40-59歲。(3)首發(fā)臨床表現(xiàn)為肝區(qū)右上腹疼痛441例,占53.3%;其次為上腹疼痛201例,占24.3%。(4)乙型肝炎病毒(HBV)感染率95.1%;丙型肝炎病毒(HCV)感染率1.7%;酒精相關(guān)性原發(fā)性肝癌(飲酒指數(shù)≥800)14.6%;血吸蟲感染1.5%;隱源性原發(fā)性肝癌(除外明確病毒感染、血吸蟲感染、酒精相關(guān)性)19.3%。(5)HBs Ag、HBe Ab、HBc Ab陽性(乙肝小三陽)的患者496例,占59.3%;HBe Ag(-)原發(fā)性肝癌發(fā)生率最高,共包括751例患者,占94.3%。(6)肝功能損害:谷丙轉(zhuǎn)氨酶(AST)陽性率81.3%,谷草轉(zhuǎn)氨酶(ALT)陽性率73.4%,AST升高比ALT明顯�？偰懠t素增高陽性率50.7%,谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶陽性率(GGT)92.1%,堿性磷酸酶(ALP)陽性率52.9%。(7)血清甲胎蛋白(AFP)陽性率為74.4%,半數(shù)以上AFP低于400ng/ml,其中陰性占1/4,HBV感染陽性者AFP升高比例高于HBV感染陰性者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.001)。原發(fā)性肝癌青年組、中青年組與老年組AFP陽性率有明顯不同,差異有顯著性意義(P=0.002)。(8)腫塊部位在肝右葉者占57.0%,左葉占18.7%;腫瘤類型中,塊狀型占40.3%;巨塊型占32.5%;結(jié)節(jié)型占15.8%。本組中腫塊數(shù)目1個(gè)的占72.7%,彌漫型的占14.4%,數(shù)目2個(gè)的占7.1%。腹水陽性率占20.3%;門靜脈癌栓率23%;淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移占12%;遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移占10.5%。4.預(yù)后因素單因素分析:共51項(xiàng)因素對本地區(qū)原發(fā)性肝癌的預(yù)后影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。分類資料中包括:肝硬化病史、肝癌家族史、體力狀態(tài)評分、血小板、總膽紅素、白蛋白、乙肝e抗體、AFP、腹水、門靜脈癌栓分級、癌栓、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、侵犯血管、肝內(nèi)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、Child-Pugh分級、治療方式(單純支持治療組、放棄治療、綜合治療、介入治療、手術(shù)治療、根治性手術(shù)、肝動(dòng)脈栓塞、肝動(dòng)脈灌注、門靜脈置泵術(shù)、無水酒精注射)、腫瘤類型、腫塊邊緣;定量資料中包括:WBC、NEUT、PLR、DBIL、GLB、AGR、ALT、AST、AST/ALT、APRI(AST/PLT)、ALP、LDH、GGT、Pche、Cr、Na+、CL-、PT、INR、Fbg、腫瘤最大直徑、腫塊數(shù)目、超聲脾臟厚徑。5.預(yù)后因素多因素分析:癌栓、單純支持治療、綜合治療、根治性手術(shù)、白細(xì)胞、直接膽紅素、乳酸脫氫酶是原發(fā)性肝癌預(yù)后的獨(dú)立影響因素,癌栓、單純支持治療、白細(xì)胞、直接膽紅素、乳酸脫氫酶是原發(fā)性肝癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,有癌栓,采用單純支持治療,白細(xì)胞、直接膽紅素、乳酸脫氫酶越高的患者,預(yù)后越差。綜合治療、根治性手術(shù)是原發(fā)性肝癌預(yù)后的保護(hù)因素,采用綜合治療、根治性手術(shù)治療的患者,預(yù)后更好。結(jié)論:本研究得出以下結(jié)論:(1)細(xì)胞周期相關(guān)蛋白Skp2、p27在肝細(xì)胞癌表達(dá)異常且與預(yù)后相關(guān)病理組織學(xué)指標(biāo)相關(guān),并與β-Catenin異常表達(dá)密切相關(guān),提示Skp2、p27和β-Catenin在肝細(xì)胞癌的發(fā)展和轉(zhuǎn)移中可能有協(xié)同作用,是具有潛在預(yù)后價(jià)值的分子標(biāo)記。(2)乙酰基轉(zhuǎn)移酶家族成員PCAF蛋白的表達(dá)水平在肝癌細(xì)胞系明顯低于正常肝細(xì)胞系,在肝細(xì)胞癌組織中顯著低于癌旁組織,且與腫瘤肝內(nèi)轉(zhuǎn)移、門脈侵犯及高TNM分期呈正相關(guān),提示PCAF與肝細(xì)胞癌預(yù)后密切相關(guān)。(3)本地區(qū)原發(fā)性肝癌男性明顯多于女性,高發(fā)年齡段為40-59歲,乙肝病毒感染是主要病因且多為HBe Ag陰性,上腹疼痛是主要首發(fā)癥狀,半數(shù)以上AFP低于400ng/ml,其中陰性占1/4,提示40歲以上男性出現(xiàn)上腹不適、HBV感染且HBe Ag陰性應(yīng)注意排除是否為原發(fā)性肝癌。(4)癌栓、單純支持治療、綜合治療、根治性手術(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高、直接膽紅素升高、乳酸脫氫酶升高是獨(dú)立的原發(fā)性肝癌預(yù)后影響因素,其中給予綜合治療是有利因素,提示積極進(jìn)行綜合治療有利改善中晚期原發(fā)性肝癌患者的預(yù)后。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南昌大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R735.7

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本文編號：2165102