【摘要】：背景:宮內(nèi)生長受限(Intrauterine growth restriction,IUGR)是指各種因素致胎兒在宮內(nèi)的生長受到限制,不能發(fā)揮最佳潛能,出生體重明顯低于正常。母親、胎兒以及胎盤等方面的多種病理因素均可導(dǎo)致IUGR的發(fā)生。IUGR可導(dǎo)致多臟器功能受累,對(duì)腦發(fā)育的不良影響尤為突出,嚴(yán)重影響遠(yuǎn)期神經(jīng)功能。牛磺酸在腦發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用,但機(jī)體自身合成較少,胎兒依靠胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)獲取足夠的�；撬帷１菊n題組前期的實(shí)驗(yàn)研究顯示:孕鼠補(bǔ)充�；撬峥筛纳艻UGR鼠腦發(fā)育,如改善腦超微結(jié)構(gòu)、增加神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量等,這些作用可能是通過調(diào)節(jié)cAMP-PKA-CREB信號(hào)通路活性實(shí)現(xiàn)的。牛磺酸可調(diào)節(jié)神經(jīng)干細(xì)胞(Neural Stem Cells,NSC)的增殖、存活、粘附能力,但�；撬釋�(duì)IUGR胎鼠NSC增殖的影響以及機(jī)制尚未清楚。因此,本研究將通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)探討IUGR對(duì)胎鼠NSC增殖的影響、產(chǎn)前補(bǔ)充�；撬釋�(duì)IUGR胎鼠NSC增殖的影響以及牛磺酸調(diào)節(jié)IUGR胎鼠NSC增殖的可能機(jī)制。方法:采用全程限制飲食的方法建立IUGR模型,即IUGR組孕鼠自受孕之日起僅給予對(duì)照組正常飲食的40%量喂養(yǎng);體內(nèi)實(shí)驗(yàn)分對(duì)照組、IUGR組、牛磺酸組(IUGR孕鼠自孕7天起加300mg/kg/d�；撬�),自然分娩后稱取體重及腦重;免疫組織化學(xué)染色法、RT-PCR、Western Blot的方法檢測各組腦組織內(nèi)NSC數(shù)量以及cAMP-PKA-CREB信號(hào)通路關(guān)鍵因子(PKA,cAMP,CREB,p-CREB,BDNF,GDNF,c-fos,c-jun,CaMK II)的表達(dá);體外分離對(duì)照組及IUGR組胎鼠NSC,免疫熒光細(xì)胞化學(xué)染色法檢測細(xì)胞FABP-7和Nestin的表達(dá),CCK8試驗(yàn)以及細(xì)胞計(jì)數(shù)法檢測不同濃度牛磺酸對(duì)IUGR胎鼠NSC增殖的影響,RT-PCR方法檢測不同濃度�；撬嵋约靶盘�(hào)通路抑制劑H89處理NSC后各組cAMP-PKA-CREB信號(hào)通路關(guān)鍵因子的表達(dá)。SPSS20.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。結(jié)果:全程限制飲食的方法可成功建立IUGR新生鼠以及胎鼠模型;孕鼠補(bǔ)充�；撬峥擅黠@降低IUGR的發(fā)生,減少死亡率,使腦重增加;IUGR組胎鼠腦內(nèi)NSC的數(shù)量明顯減少,補(bǔ)充牛磺酸后IUGR組NSC數(shù)量明顯增加(P0.05);IUGR胎鼠腦內(nèi)cAMP-PKA-CREB信號(hào)通路關(guān)鍵因子的表達(dá)與對(duì)照組相比有顯著差異,�；撬峤M關(guān)鍵因子的表達(dá)較IUGR組明顯改變,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。IUGR胎鼠NSC體外增殖能力及細(xì)胞數(shù)量明顯降低,牛磺酸體外干預(yù)可使IUGR胎鼠NSC增殖能力明顯增加,且與濃度有關(guān)(P0.05);IUGR胎鼠NSC體外培養(yǎng)條件下cAMP-PKA-CREB信號(hào)通路關(guān)鍵因子的表達(dá)受到抑制,部分因子呈代償性增加,與對(duì)照組相比有明顯差異,�；撬岣深A(yù)后相關(guān)因子的表達(dá)發(fā)生明顯變化,差異有有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。結(jié)論:IUGR胎鼠腦內(nèi)NSC數(shù)量減少,孕鼠補(bǔ)充�；撬岷驣UGR胎鼠NSC數(shù)量增加;IUGR胎鼠NSC體外增殖能力降低,牛磺酸可促進(jìn)IUGR胎鼠NSC體外增殖;�；撬峥赡芡ㄟ^上調(diào)cAMP-PKA-CREB信號(hào)通路活性來促進(jìn)IUGR胎鼠NSC增殖、改善腦發(fā)育。
[Abstract]:Background: intrauterine growth restriction (IUGR) refers to the fact that the fetal growth in the uterus is restricted due to various factors, and the birth weight is significantly lower than normal. Many pathological factors such as mother, fetus and placenta can lead to the occurrence of IUGR. IUGR can cause multiple organ function involvement, especially the adverse effects on brain development, which seriously affect long-term nerve function. Taurine plays an important role in brain development, but the body itself is less synthesised. Fetus relies on placental transport to obtain sufficient taurine. Our previous experimental study showed that the supplementation of taurine could improve the brain development of IUGR, such as improving the brain ultrastructure and increasing the number of nerve cells. These effects may be achieved by regulating the activity of cAMP-PKA-CREB signaling pathway. Taurine can regulate the proliferation, survival and adhesion of neural stem cells (NSC), but the effect of taurine on the proliferation of NSC in IUGR fetal mice and its mechanism are not clear. Therefore, the effects of IUGR on the proliferation of fetal NSC, the effect of prenatal taurine supplementation on the proliferation of NSC of IUGR fetal mice and the possible mechanism of taurine regulating the proliferation of NSC of IUGR fetal mice were studied in this study. Methods: the IUGR model was established by the method of whole course restriction diet. The pregnant rats in the IUGR group were fed only 40% of the normal diet of the control group from the day of conception, and were divided into the control group and the IUGR group. The 300mg/kg/d taurine was added to the pregnant rats from the 7th day of gestation, and the body weight and brain weight were measured by natural delivery. The expression of NSC in brain tissue and the expression of cAMP-PKA-CREB signal pathway key factor (PKAcAMPCREBp-CREBp-CREBN-BDNFfosc-juncCaMK II) were detected by immunohistochemical staining. Fetal rat NSCs were isolated from control group and IUGR group in vitro. The expression of FABP-7 and nestin was detected by immunofluorescence cytochemical staining and the effect of taurine at different concentrations on the proliferation of NSC in IUGR fetal mice was detected by cell counting method. RT-PCR was used to detect the proliferation of NSC in IUGR fetal mice. The expression of key factors of cAMP-PKA-CREB signal pathway in each group was analyzed by SPSS 20.0 software after treatment with taurine and signal pathway inhibitor H89. Results: the neonatal and fetal rat models of IUGR could be established successfully by the method of diet restriction, and the incidence and mortality of IUGR were significantly decreased by taurine supplementation in pregnant rats, and the number of NSC in the fetal brain of rats with increased brain weight was significantly decreased in IUGR group. The number of NSC in IUGR group was significantly increased after supplementation of taurine (P0.05) the expression of key factors of cAMP-PKA-CREB signal pathway in IUGR fetal brain was significantly different from that in control group, and the expression of key factor in taurine group was significantly different from that in IUGR group. The difference was statistically significant (P0.05). The proliferation ability and cell number of NSC of IUGR fetal mice were significantly decreased, and the proliferation ability of NSC of IUGR fetal mice was significantly increased by taurine intervention in vitro. In addition, the expression of key factors of cAMP-PKA-CREB signaling pathway was inhibited and some factors were compensatory, which were significantly different from those of the control group (P0.05). The expression of related factors changed obviously after taurine intervention. The difference was statistically significant (P0.05). Conclusion the number of NSC in the brain of fetal mice with 1% IUGR decreased, and the number of NSC in fetal mice of IUGR increased after supplementation of taurine. Taurine could promote the proliferation of NSC of IUGR fetal mice in vitro. Taurine may increase the activity of cAMP-PKA-CREB signaling pathway to promote the proliferation of IUGR fetal NSC and improve brain development.
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R714.5

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本文編號(hào)：2133573