【摘要】：接種預防性疫苗是預防和控制傳染病爆發(fā)的重要舉措。預防用疫苗的臨床試驗是疫苗上市前的重要階段,科學合理的試驗設計和正確全面的統(tǒng)計分析為預防性疫苗在人群中廣泛和安全的使用提供了重要保障。在預防性疫苗臨床試驗的設計和實施中,除了要嚴格遵守《疫苗臨床試驗技術指導原則》以及《疫苗臨床試驗質量管理指導原則》1等相關的指導原則外,還有很多關鍵性技術問題需要進行更為深入的探討。在疫苗的臨床試驗中,尤其是針劑型疫苗的臨床試驗中,常會發(fā)生由于運輸或存貯的不當而導致試驗疫苗破損的情況。因此,需要配備一定數量的備用苗來保證免疫接種的順利完成。只有對備用苗配備方案的正確選擇以及分組遮蔽方法的有效實施才能盡可能避免出現試驗破盲,保證整個疫苗臨床試驗順利進行。試驗設計中樣本含量估計的準確性,影響試驗結論的可靠性。安全性分析是疫苗臨床試驗的重要組成部分,基于疫苗本身和受試者的特殊性,安全性應首先予以保證,常規(guī)的安全性分析并不能滿足要求,深入而全面的安全性評估很有必要。在創(chuàng)新性疫苗臨床試驗的保護效果評價中,由于疫苗的臨床有效性與免疫學指標沒有得到確證,只能通過臨床終點來評價其有效性。對于此類疫苗,需要探索性的研究受試人群的應答機制,提供確定免疫應答的機制,所以在臨床保護效力研究中探索性進行免疫原性指標與保護效力關系的分析十分必要。本課題在對藥物和疫苗臨床試驗的試驗設計和統(tǒng)計分析進行回顧的基礎上,結合ev71疫苗的iii期臨床試驗,對預防性疫苗臨床試驗的試驗設計和統(tǒng)計分析進行探討。本研究的主要工作和結果如下:1.提出疫苗臨床試驗中盲態(tài)下獲取備用苗的間接遮蔽法和在線實時分配法。與傳統(tǒng)的直接遮蔽法比較發(fā)現,在線實時遮蔽法可以即時產生備用苗的隨機編號,實現備用苗的充分共享和及時補充,使備用苗的配備更靈活、經濟和高效。2.對以評價保護效力、免疫原性和批間一致性為主要終點的疫苗臨床試驗的樣本含量進行估計。以保護效果為終點的臨床試驗為例,實施在信息量達到75%進行一次期中分析的成組序貫分析可以在很大程度上節(jié)約樣本量,并在期中分析時達到較高的檢驗效能。3.對單個疫苗的不良事件發(fā)生率隨年齡的變化趨勢、不良事件的嚴重程度的影響因素、不良事件發(fā)生率在僅接受一劑和成功接種兩劑的安全性分析集間的比較等進行深入分析。以diploid細胞的ev71疫苗為例,通常不良事件的發(fā)生率隨年齡增加而下降,但需要受試者語言描述的不良事件發(fā)生率隨年齡增加反而下降。完成加強針接種的受試者,不良事件的發(fā)生率和嚴重程度一般都低于完成首次接種后的。4.對不同疫苗的安全性進行比較。以三家ev71疫苗的安全性比較為例,采用納入交互作用的logistic回歸模型和meta分析的方法進行分析。三家的安全性都令人滿意,vero細胞的ev71疫苗相比于diploid細胞ev71疫苗,不良事件發(fā)生率更低。5.通過roc曲線對血清中和抗體與免疫保護的關系進行有效性抗體水平探索分析。以diploid細胞ev71疫苗為例,如果考慮的是疫苗對于手足口病的保護效果,那么抗體滴度選為1:16時較為合適。本課題的創(chuàng)新點:1.提出疫苗類臨床試驗中盲態(tài)下獲取備用苗的間接遮蔽法和在線實時分配法,與傳統(tǒng)的分組遮蔽方法相比,提高了遮蔽效果,降低了研究成本,尤其采用在線實時分配法后備用苗的整個替補過程都是由計算機網絡控制和給出,極大地降低了破盲的風險,很好的保證了分組的隱蔽性,同時最大程度的利用了每一個備用苗,是不等量配備方案中最經濟和高效的;2.提出了更為全面和深入的疫苗臨床試驗安全性評價分析策略,對三個不同的EV71疫苗臨床試驗安全性數據進行了Meta分析,并采用考慮交互作用的模型進行了比較;3.采用ROC曲線分析對以評價保護效力為主要終點的疫苗臨床試驗有效性抗體水平進行探索。本研究在借鑒國內外藥物臨床試驗和疫苗臨床試驗相關研究的基礎上,對預防性疫苗臨床試驗的統(tǒng)計學設計和統(tǒng)計分析策略進行探討,為全面深入的安全性分析和有效性探索研究提供了有價值的參考。
[Abstract]:In the clinical trial of the vaccine , it is necessary to study the relationship between the immunogenicity and the efficacy of the vaccine . The risk of blindness is greatly reduced , the concealment of the packet is very good , and the maximum utilization of each stand - by vaccine is the most economical and efficient in the scheme .
【學位授予單位】：第四軍醫(yī)大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R95

【相似文獻】

相關期刊論文 前10條

1 田少雷,曹彩;臨床試驗研究者的資格和職責[J];中國醫(yī)藥導刊;2000年04期

2 田少雷,劉曉梅;藥品臨床試驗申辦者的職責[J];中國醫(yī)藥導刊;2000年06期

3 宮巖華;視察——藥品臨床試驗的監(jiān)督與檢查[J];中國藥事;2000年03期

4 顏敏,吳曄,李少麗;新藥Ⅳ期臨床試驗淺談[J];中國藥事;2000年04期

5 解琴;首期全國藥品臨床試驗監(jiān)查員培訓班在京舉行[J];中國臨床藥理學雜志;2001年03期

6 趙家良;臨床試驗的原則與方法[J];中華眼科雜志;2001年01期

7 ;臨床醫(yī)學[J];國外科技資料目錄.醫(yī)藥衛(wèi)生;2001年11期

8 單淵東;進一步規(guī)范藥品臨床試驗[J];中華醫(yī)學雜志;2002年12期

9 呂振琪 ,李斌和 ,郭曉杰;介紹一種參與臨床試驗的成功模式[J];國外醫(yī)學.護理學分冊;2002年04期

10 孫燕;約翰·霍普金斯大學再次面對有關臨床試驗的批評[J];英國醫(yī)學雜志(中文版);2002年02期

相關會議論文 前10條

1 畢京峰;;臨床試驗中“醫(yī)”、“患”權益保障所面臨的問題與挑戰(zhàn)[A];中國藥理學會藥物臨床試驗專業(yè)委員會首屆學術研討會大會及專題報告資料[C];2013年

2 姚晨;;新藥臨床試驗中Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗方案的設計及銜接[A];全國新藥臨床試驗學術研討會報告匯編[C];2004年

3 蔣發(fā)燁;吳一龍;余細勇;楊敏;江飛舟;;藥物臨床試驗機構對臨床試驗的組織管理和質量控制[A];2008第十一次全國臨床藥理學學術大會論文集[C];2008年

4 劉建平;;中醫(yī)臨床試驗現狀及評價方法[A];循證醫(yī)學方法在中西醫(yī)結合皮膚病臨床研究中的應用論文集[C];2012年

5 魏艷;袁佳音;吳松澤;張淼;羅柱;馮萍;梁茂植;劉春濤;;中國臨床試驗潛在受試者參與意愿及動機的調查報告[A];第十三次全國臨床藥理學學術大會論文匯編[C];2012年

6 程曉華;劉麗忠;夏春華;熊玉卿;呂農華;;淺談重大新藥創(chuàng)制專項實施下的藥物臨床試驗機構建設[A];中國藥理學會藥物臨床試驗專業(yè)委員會首屆學術研討會論文匯編[C];2013年

7 丁雪鷹;江一峰;李嘯華;祝延紅;姚莉莉;李曉宇;劉皋林;;基于醫(yī)院HIS系統(tǒng)的臨床試驗管理系統(tǒng)設計與實踐[A];中國藥理學會藥物臨床試驗專業(yè)委員會首屆學術研討會論文匯編[C];2013年

8 全婷;曾代文;嚴曉梁;;臨床試驗項目啟動前質量管理[A];中國藥理學會藥物臨床試驗專業(yè)委員會首屆學術研討會論文匯編[C];2013年

9 劉麗忠;程曉華;呂農華;熊玉卿;李永昊;夏春華;;藥物臨床試驗全流程信息化管理系統(tǒng)的開發(fā)應用[A];中國藥理學會藥物臨床試驗專業(yè)委員會首屆學術研討會論文匯編[C];2013年

10 雷敏;趙其憲;王文杰;;淺談臨床試驗室人力資源管理[A];第三屆全國臨床檢驗實驗室管理學術會議論文匯編[C];2005年

相關重要報紙文章 前10條

1 肖瑋;百億藥品臨床試驗費黑幕追查[N];北京商報;2007年

2 肖瑋;百億藥品臨床試驗費無人監(jiān)管成盲點[N];中國高新技術產業(yè)導報;2007年

3 邵建國;走,到亞洲做臨床試驗去[N];醫(yī)藥經濟報;2007年

4 記者 李陽;世遞國際中國臨床試驗供應鏈中心揭幕[N];現代物流報;2008年

5 張旭邋實習生 孫孟;中國臨床試驗產業(yè)蓄勢待發(fā)[N];中國醫(yī)藥報;2008年

6 北京大學臨床藥理研究所 單愛蓮;合同研究組織為臨床試驗提供專業(yè)化服務[N];中國醫(yī)藥報;2010年

7 賴強;臨床試驗東移漸密[N];醫(yī)藥經濟報;2008年

8 本報記者 張旭;受試臨床試驗：是奉獻者不是小白鼠[N];中國醫(yī)藥報;2012年

9 浙江工業(yè)大學法學院講師 法學博士 杜儀方;應健全食品人體臨床試驗制度[N];東方早報;2012年

10 許俊才 上海醫(yī)藥臨床研究中心副主任 上海杰醫(yī)藥創(chuàng)始人;臨床試驗的科學基礎[N];醫(yī)藥經濟報;2013年

相關博士學位論文 前10條

1 孔雨佳;疫苗臨床試驗中統(tǒng)計設計與安全性分析策略[D];第四軍醫(yī)大學;2015年

2 王瑛;中藥新藥臨床試驗質量控制與保證[D];成都中醫(yī)藥大學;2002年

3 薛禾生;小規(guī)模臨床試驗中重復觀測資料的療效判定統(tǒng)計方法[D];第四軍醫(yī)大學;1989年

4 金歡;腫瘤臨床試驗中三個實際問題的統(tǒng)計方法研究[D];復旦大學;2011年

5 陸健;臨床試驗電子化數據管理與統(tǒng)計分析系統(tǒng)的開發(fā)及應用[D];第二軍醫(yī)大學;2012年

6 郭靜;臨床試驗中的期中分析方法及相關問題研究[D];第四軍醫(yī)大學;2002年

7 于莉莉;臨床試驗中適應性設計若干問題的探索性研究[D];第四軍醫(yī)大學;2007年

8 王曉敏;隨機臨床試驗的倫理問題研究[D];中南大學;2013年

9 劉云濤;中醫(yī)藥臨床試驗中非劣效性評價方法的比較研究[D];廣州中醫(yī)藥大學;2011年

10 毛勇;應用多層模型分析外周動脈病危險因素及Ⅳ期臨床試驗藥物安全性和有效性[D];復旦大學;2012年

相關碩士學位論文 前10條

1 王云慧;DataLabs系統(tǒng)中電子化邏輯核查規(guī)范設計的優(yōu)化[D];復旦大學;2014年

2 陸麒;我國臨床試驗責任險的現狀與需求分析[D];復旦大學;2013年

3 高菡;基于CDASH標準對臨床試驗病例報告表設計的評價[D];復旦大學;2014年

4 劉超;中國臨床監(jiān)查員履職與障礙因素分析[D];浙江工業(yè)大學;2013年

5 付曉娟;中美藥品臨床試驗受試者權益保障措施的對比研究[D];重慶醫(yī)科大學;2008年

6 葛晶晶;美國FDA《臨床研究監(jiān)督—基于風險進行臨床監(jiān)查的策略指南》草案研究[D];黑龍江中醫(yī)藥大學;2012年

7 侯守璐;臨床試驗項目管理系統(tǒng)的開發(fā)與應用[D];沈陽工業(yè)大學;2014年

8 王超群;臨床試驗保險的現狀與對策[D];暨南大學;2014年

9 嚴康;臨床試驗中影響受試者招募的因素分析[D];南京中醫(yī)藥大學;2015年

10 姚寧;殺微生物劑臨床試驗參加意愿影響因素研究[D];重慶醫(yī)科大學;2011年

，

本文編號：2127325