本文選題：普朗尼克 + 聚酰胺-胺��； 參考：《浙江大學(xué)》2017年博士論文

【摘要】：腫瘤多藥耐藥(MDR)是化療失敗的主要原因之一。納米給藥系統(tǒng)因其獨(dú)特的性質(zhì),為克服MDR提供了一種有效手段。聚酰胺-胺(PAMAM)樹(shù)狀大分子具有溶酶體逃逸及細(xì)胞核轉(zhuǎn)運(yùn)功能,可以將DNA毒性藥物進(jìn)一步遞送至細(xì)胞核內(nèi)。但PAMAM的高電荷所引起的細(xì)胞毒性限制了其應(yīng)用。普朗尼克是一種具有克服MDR特性的三嵌段共聚物,采用其對(duì)PAMAM進(jìn)行修飾,有利于提高納米給藥系統(tǒng)的安全性和療效。本論文首先設(shè)計(jì)了普朗尼克F127(PF127)修飾的PAMAM聚合物,1H-NMR、FTIR及茚三酮實(shí)驗(yàn)結(jié)果均表明PAMAM-PF127成功合成。與PAMAM相比,PAMAM-PF127的zeta電位降低,溶血毒性和細(xì)胞毒性減小。以此載體負(fù)載阿霉素(DOX),結(jié)果顯示,所制備的DOX/PAMAM-PF127可以增加DOX在MCF-7/ADR細(xì)胞內(nèi)的累積,并將DOX遞送至細(xì)胞核內(nèi),最終提高M(jìn)CF-7/ADR細(xì)胞的凋亡。進(jìn)一步采用生物相容性更好的普朗尼克F68(PF68)對(duì)PAMAM進(jìn)行修飾,考察普朗尼克修飾數(shù)目對(duì)載體性能的影響。成功制備了 PF68修飾數(shù)目不同的PAMAM-n1 PF68、PAMAM-n2 PF68 及 PAMAM-n3 PF68 三種聚合物(n 表示 PF68的接枝數(shù)目,分別為31、54及79個(gè))�？疾炝巳NPAMAM-PF68的載藥能力、載藥復(fù)合物的粒徑及細(xì)胞毒性。結(jié)果表明PF68的修飾數(shù)目越多,抑制MCF-7/ADR細(xì)胞的效果越好。但PF68的過(guò)多修飾,亦會(huì)降低PAMAM-PF68的載藥能力,并導(dǎo)致載藥復(fù)合物粒徑增大,均一性下降。優(yōu)選DOX/PAMAM-n2 PF68進(jìn)一步考察其克服MDR的機(jī)制及體內(nèi)抗MCF-7/ADR腫瘤的效果。結(jié)果顯示,DOX/PAMAM-n2 PF68內(nèi)吞入胞后,載體的質(zhì)子海綿效應(yīng)可以促進(jìn)其從溶酶體中逃逸。載體進(jìn)一步作用于線粒體,一方面引起ROS水平的升高、線粒體膜電位的降低,從而促進(jìn)凋亡的產(chǎn)生;另一方面降低ATP的水平,進(jìn)而抑制P-gp等藥物外排蛋白的活性。DOX/PAMAM-n2 PF68最終將DOX遞送至細(xì)胞核中,并通過(guò)調(diào)節(jié)耐藥相關(guān)基因的表達(dá),如增加TopoⅡα、降低Bcl-2等的表達(dá)以進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞凋亡。與游離DOX相比,DOX/PAMAM-n2 PF68具有更強(qiáng)的腫瘤球滲透能力,能更好地抑制MCF-7/ADR腫瘤球的生長(zhǎng)。體內(nèi)研究表明DOX/PAMAM-n2 PF68能增加藥物在腫瘤部位的累積,顯著抑制MCF-7/ADR腫瘤的生長(zhǎng),并降低DOX的心臟毒性。在上述研究的基礎(chǔ)上,為實(shí)現(xiàn)藥物在時(shí)間及空間上的可控性釋放,引入鍵能較低的雙硒鍵(易被氧化還原)連接氧化石墨烯(GO)與PAMAM G2-PF68(PPF68)。通過(guò)近紅外(NIR)光照控制ROS的產(chǎn)生,進(jìn)而引起雙硒鍵的斷裂,PPF68脫離GO,藥物暴露而迅速釋放。1H-NMR、FTIR結(jié)果表明GO-PPF68成功合成。H202處理后,AFM、粒徑及電位結(jié)果表明GO-PPF68具有ROS響應(yīng)性。以此載體共載光敏劑吲哚菁綠(ICG)及化療藥物DOX,構(gòu)建ICG/DOX/GO-PPF68,以實(shí)現(xiàn)可控的化療與光熱治療的協(xié)同治療。體外釋放實(shí)驗(yàn)表明DOX從ICG/DOX/GO-PPF68中的釋放具有pH敏感性、溫度依賴性和氧化敏感性。進(jìn)一步考察ICG/DOX/GO-PPF68體內(nèi)外抑制MCF-7/ADR腫瘤的療效。結(jié)果表明,NIR激光照射下,ICG/DOX/GO-PPF68對(duì)MCF-7/ADR細(xì)胞具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn),NIR激光照射后,ICG/DOX/GO-PPF68可以顯著提高M(jìn)CF-7/ADR細(xì)胞對(duì)DOX的攝取量及攝取百分?jǐn)?shù)。入胞后,在NIR激光照射下,載體可以成功從溶酶體中逃逸,引起ROS水平快速升高,進(jìn)而促使大量DOX迅速釋放,最終DOX達(dá)到細(xì)胞核。在孵育48h后,ICG/DOX/GO-PPF68結(jié)合NIR處理組通過(guò)下調(diào)ABCB1基因、GST-pi基因、HSF1基因和P-gp蛋白的表達(dá)以克服MDR。NIR激光照射可增強(qiáng)ICG/DOX/GO-PPF68在MCF-7/ADR腫瘤球的滲透。體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)ICG/GO-PPF68能更好地富集于腫瘤部位,并具有較好的光熱轉(zhuǎn)換效果。當(dāng)尾靜脈給予ICG/DOX/GO-PPF68并結(jié)合NIR激光照射治療時(shí),能顯著抑制耐藥腫瘤的生長(zhǎng),腫瘤體積明顯減小,并能降低DOX的心臟毒性。研究結(jié)果表明,本論文構(gòu)建的新型納米給藥系統(tǒng)能有效克服MDR,從而為耐藥腫瘤的治療提供理論與實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。
[Abstract]:In this paper , the results of the experiments show that PAAs - PF127 can increase its accumulation in MCF - 7 / ADR cells and improve the safety and efficacy of nano - drug delivery system . The results showed that the increased number of PF68 could inhibit the growth of MCF - 7 / ADR tumor cells . It was found that ICG / GO - PPF68 can be better enriched in tumor site and has better light - heat conversion effect .
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R943

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 桂紅星,羅運(yùn)軍,廖建和,譚惠民;PAMAM/PA6共混合金的結(jié)晶結(jié)構(gòu)與性能[J];高分子材料科學(xué)與工程;2004年06期

2 ;Molecular Dynamics and Preparation of HO-PAMAM-2.5G Protected Lanthanum Cluster[J];Journal of Rare Earths;2006年01期

3 張光華;申毅;劉靜;吳宏偉;;樹(shù)枝狀大分子PAMAM-DSD的合成及其在造紙中的應(yīng)用[J];涂料工業(yè);2010年02期

4 ;Oxidation of Cyclohexene Catalyzed by PAMAM-SA-M Dendrimers[J];Chinese Chemical Letters;2002年06期

5 劉鵬,田軍,劉維民,薛群基;Fabrication of Dendrimer-like PAMAM Based on Silica Nanoparticles[J];Chinese Journal of Chemistry;2003年07期

6 ;Synthesis of PAMAM Dendrimers Bearing BINOL Derivative[J];Chinese Chemical Letters;2004年02期

7 陳建芳;張海良;王霞瑜;;樹(shù)枝狀偶氮液晶高分子(PAMAM-MMAZO)的合成及表征[J];應(yīng)用化學(xué);2006年08期

8 莫尊理;孫亞玲;李賀軍;陳紅;劉艷芝;;Study on Interaction Energy of PAMAM/Lanthanide(Ⅲ) by Molecular Dynamics Method[J];Journal of Rare Earths;2007年02期

9 陳楓;楊晉濤;蔡偉煒;盧康利;鐘明強(qiáng);;樹(shù)枝狀大分子PAMAM合成及對(duì)蒙脫土插層改性和應(yīng)用研究[J];高分子通報(bào);2010年10期

10 ;Direct Electrochemistry and Electrocatalysis of Hemoglobin at PAMAM Dendrimer-MWNTs-Au Nanoparticles Composite Film Modified Glassy Carbon Electrode[J];Chemical Research in Chinese Universities;2010年05期

相關(guān)會(huì)議論文 前10條

1 張X;唐昊;朱曉夏;王永健;;聚丙烯酰胺凝膠電泳分離PAMAM及其膽酸衍生物[A];中國(guó)化學(xué)會(huì)第26屆學(xué)術(shù)年會(huì)納米化學(xué)分會(huì)場(chǎng)論文集[C];2008年

2 王辛宇;張強(qiáng);程義云;;Acetylated G9 PAMAM Dendrimers Encapsulated Pt Nanoparticles as High Efficient Catalase Mimics[A];2012年全國(guó)高分子材料科學(xué)與工程研討會(huì)學(xué)術(shù)論文集（上冊(cè)）[C];2012年

3 張?chǎng)武J;王永健;于Ya;;PAMAM衍生物的合成及其性能研究[A];中國(guó)化學(xué)會(huì)第26屆學(xué)術(shù)年會(huì)超分子組裝與軟物質(zhì)材料分會(huì)場(chǎng)論文集[C];2008年

4 ZHANG Yanying;LI Yangguang;YANG Heli;張普敦;;Preparation of Functionalized MWCNTs Tethered by Growing PAMAM Dendrimers[A];中國(guó)化學(xué)會(huì)第十七屆全國(guó)有機(jī)分析與生物分析學(xué)術(shù)研討會(huì)論文集[C];2013年

5 李武松;王冰冰;賈欣茹;危巖;;以丹酰和萘修飾的扇形PAMAM樹(shù)枝狀分子的合成及光捕獲性能的研究[A];2007年全國(guó)高分子學(xué)術(shù)論文報(bào)告會(huì)論文摘要集（下冊(cè)）[C];2007年

6 柯偉倫;蔣晨;;Angiopep修飾的腦靶向基因藥物遞釋系統(tǒng)[A];2009年中國(guó)藥學(xué)大會(huì)暨第九屆中國(guó)藥師周論文集[C];2009年

7 ;PAMAM-阿霉素口服釋藥系統(tǒng)構(gòu)建[A];2006第六屆中國(guó)藥學(xué)會(huì)學(xué)術(shù)年會(huì)論文集[C];2006年

8 吳偉華;吳麗平;李倩;張倩;張政樸;陸偉;王勇;;大孔殼聚糖微球的制備、改性及其對(duì)膽紅素的吸附[A];2009年全國(guó)高分子學(xué)術(shù)論文報(bào)告會(huì)論文摘要集（下冊(cè)）[C];2009年

9 張曉鳳;林深;;[(PMo_(12)O_(40)~(3-))/PAMAM-Cu~(2+)]_n多層膜的制備和電化學(xué)行為[A];中國(guó)化學(xué)會(huì)第27屆學(xué)術(shù)年會(huì)第10分會(huì)場(chǎng)摘要集[C];2010年

10 王磊;謝立本;楊生;馮海蘭;;擴(kuò)散系統(tǒng)中谷氨酸修飾PAMAM對(duì)磷酸鈣形成的影響[A];第六次全國(guó)口腔修復(fù)學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文摘要匯編[C];2009年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 曹端文;聚酰胺—胺與聚乙烯亞胺共聚物及其葉酸修飾的基因傳遞系統(tǒng)的構(gòu)建及性能研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2015年

2 郭峰;納米材料PAMAM毒性機(jī)理研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2012年

3 趙外歐;用于動(dòng)脈粥樣硬化診療的納米粒子構(gòu)建[D];吉林大學(xué);2016年

4 RANIA MUSTAFA（熱妮婭）;[D];東華大學(xué);2016年

5 王萌;基于普朗尼克修飾的樹(shù)狀聚合物納米給藥系統(tǒng)的構(gòu)建及其克服腫瘤多藥耐藥的研究[D];浙江大學(xué);2017年

6 楊惠;PAMAM基樹(shù)狀分子的制備及其在溶液中聚集與界面的作用機(jī)制[D];哈爾濱工程大學(xué);2010年

7 薛小燕;聚酰胺—胺樹(shù)狀大分子抗菌作用研究及其機(jī)理探討[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2012年

8 曾云龍;聚酰胺—胺—生物/納米功能復(fù)合物的合成及其在分析化學(xué)中的應(yīng)用[D];湖南大學(xué);2007年

9 王薇;PEG修飾對(duì)PAMAM樹(shù)狀大分子導(dǎo)致細(xì)胞損傷的保護(hù)作用及其機(jī)理[D];華中科技大學(xué);2009年

10 孫陽(yáng);納米材料PAMAM毒性機(jī)理研究和H5N1型禽流感病毒致急性呼吸損傷機(jī)理研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2010年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 馮麗娜;PAMAM作為抗腫瘤藥物靶向載體的體內(nèi)外研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2011年

2 徐萍;PAMAM樹(shù)形分子納米組裝體系在基因遞送載體中的應(yīng)用[D];上海交通大學(xué);2007年

3 胡青;多功能PAMAM聚合物遞藥系統(tǒng)的構(gòu)建及體外抗腫瘤研究[D];蘇州大學(xué);2013年

4 習(xí)雪;聚酰胺胺樹(shù)狀分子在橡膠中的應(yīng)用研究[D];華南理工大學(xué);2015年

5 秦媛媛;樹(shù)枝狀—線性聚酰胺表面活性劑的制備及其皮革加脂性能的研究[D];陜西科技大學(xué);2015年

6 林檢生;納米載體材料的生物相容性研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2015年

7 李穎;環(huán)氧氯丙烷改性PAMAM的制備及其在染整中的應(yīng)用[D];青島大學(xué);2015年

8 李曉琳;PAMAM-HA靶向基因藥物傳遞系統(tǒng)構(gòu)建及生物性能的評(píng)價(jià)[D];廣東藥學(xué)院;2015年

9 王曉平;殼聚糖接枝超支化聚合物CS-PAMAM的合成及應(yīng)用研究[D];青島科技大學(xué);2015年

10 侯春龍;PAN/PAMAM納米纖維膜的制備及應(yīng)用[D];華東理工大學(xué);2015年

，

本文編號(hào)：2029224