本文選題：肝細(xì)胞肝癌 + GEO�。� 參考：《第三軍醫(yī)大學(xué)》2017年博士論文

【摘要】：研究背景及意義:原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)(以下簡稱肝癌)目前是世界范圍內(nèi)發(fā)病率排名第五,死亡率排名第三的惡性腫瘤,在我國也是較為常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一。中國肝癌新發(fā)病例及死亡病例幾乎占全世界近50%,肝癌由于其初期發(fā)病隱匿,進(jìn)展迅速,早期易轉(zhuǎn)移,病死率較高,整體生存預(yù)后較差,目前肝癌的五年生存率仍較低,嚴(yán)重危害人類的健康。肝癌由于其器官特點(diǎn),目前針對(duì)肝癌的診療原則主要是早期影像學(xué)診斷并通過外科行R0手術(shù)切除癌組織,但缺乏有效的早期診斷指標(biāo)及術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移仍是目前肝癌預(yù)后較差的主要原因,影響此過程的關(guān)鍵分子機(jī)制仍未完全明確。因此,尋找肝癌發(fā)生發(fā)展以及影響預(yù)后的腫瘤分子靶標(biāo)及作用機(jī)制,對(duì)于提高肝癌早期診斷及術(shù)后患者長期生存率具有重要價(jià)值。近年來借助于高通量測序技術(shù)的迅猛發(fā)展而成本不斷下降,國內(nèi)外研究者利用基因芯片、全基因組測序及腫瘤代謝組學(xué)等高通量技術(shù)手段在腫瘤轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控及轉(zhuǎn)錄后調(diào)控取得了較多成果。研究表明腫瘤基因組中95%以上比例的非編碼蛋白的區(qū)域所轉(zhuǎn)錄的微小RNAs(mi RNAs)和長鏈非編碼RNAs(long non-coding RNAs,lnc RNAs)等在腫瘤發(fā)生及演進(jìn)中具重要調(diào)控作用,非編碼RNA之間以及非編碼RNA與蛋白編碼RNA之間均存在著復(fù)雜的功能調(diào)控關(guān)系,這類作用在肝癌的發(fā)生發(fā)展中皆具有重要研究意義。肝癌相關(guān)研究表明lnc RNAs在肝癌細(xì)胞的增殖、凋亡和侵襲起重要作用,并與肝癌的發(fā)生、演進(jìn)及預(yù)后密切相關(guān);部分在肝癌細(xì)胞和組織特異性表達(dá)的lnc RNAs通過多種機(jī)制在轉(zhuǎn)錄水平及轉(zhuǎn)錄后水平影響肝癌細(xì)胞增殖、凋亡及細(xì)胞周期、侵襲轉(zhuǎn)移、腫瘤細(xì)胞干性及腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)分化。盡管測序技術(shù)及芯片技術(shù)的提高及在肝癌研究中的普及,但各個(gè)研究團(tuán)隊(duì)篩選和關(guān)注的肝癌相關(guān)nc RNA(mi RNAs和lnc RNAs)不同,相似的研究發(fā)現(xiàn)并進(jìn)入研究者視野的長鏈非編碼RNA并不多且不盡相同,仍然有大量在肝癌中差異表達(dá)lnc RNA的功能調(diào)控分子機(jī)制仍舊不清楚。通過整合分析肝癌GEO芯片集篩選相關(guān)lnc RNA在肝癌發(fā)生及演進(jìn)過程中的作用及其分子機(jī)制,將豐富我們對(duì)lnc RNA功能在肝癌的發(fā)生與進(jìn)程的認(rèn)識(shí),同時(shí)也將為原發(fā)性肝癌的診斷、治療及預(yù)后評(píng)估提供了新的理論依據(jù)和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。研究方法:第一部分:基于GEO數(shù)據(jù)庫的肝癌進(jìn)展相關(guān)的信使RNA、微小RNA及長鏈非編碼RNA的篩選鑒定1.定義檢索策略后檢索GEO數(shù)據(jù)庫查找并下載肝癌相關(guān)數(shù)據(jù)集,建立納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選GEO數(shù)據(jù)集,并利用R語言并進(jìn)行差異分析,差異mRNA、mi RNAs和lnc RNAs的篩選標(biāo)準(zhǔn)是:P值0.05,|倍數(shù)差異|1.5。2.通過差異基因調(diào)控整合分析,并利用cytoscape軟件構(gòu)建mi RNAs-mRNAs調(diào)控網(wǎng)絡(luò),lnc RNAs-mRNAs共表達(dá)網(wǎng)絡(luò),lnc RNAs-mi RNAs調(diào)控網(wǎng)絡(luò),并通過靶基因及共表達(dá)基因?qū)i RNA及l(fā)nc RNA進(jìn)行功能注釋及KEGG通路分析。3.采用qRT-PCR檢測技術(shù)在Hep G2細(xì)胞系中通過轉(zhuǎn)染mi RNAs mimics驗(yàn)證mi RNA對(duì)lnc RNA調(diào)控作用,檢測差異lnc RNAs在10例肝癌組織和癌旁組織中的表達(dá)水平,下載TCGA肝癌測序數(shù)據(jù)本地驗(yàn)證部分差異mi RNA和lnc RNA在肝癌組織和癌旁組織中表達(dá)水平及相關(guān)性。第二部分:長鏈非編碼RNA LOC90784在肝癌發(fā)生及演進(jìn)過程中的細(xì)胞生物學(xué)功能及分子生物學(xué)機(jī)制1.運(yùn)用熒光原位雜交技術(shù)(FISH)檢測長鏈非編碼RNA LOC90784在Hep G2及SMMC7721肝癌細(xì)胞及肝癌組織新鮮樣本中的表達(dá)及定位分布。2.利用qRT-PCR檢測64例配對(duì)原發(fā)性肝癌組織和癌旁組織中長鏈非編碼RNA LOC90784表達(dá)水平,比較長鏈非編碼RNA LOC90784在原發(fā)性肝癌組織與癌旁組織中的表達(dá)差異。結(jié)合臨床數(shù)據(jù)分析長鏈非編碼RNA LOC90784與原發(fā)性肝癌患者臨床病理分期分級(jí),病理學(xué)分化程度,腫瘤微轉(zhuǎn)移等臨床特征關(guān)聯(lián)性。3.為進(jìn)一步明確長鏈非編碼RNA-LOC90784與對(duì)肝癌細(xì)胞表型的影響,設(shè)計(jì)合成lnc RNA LOC90784的3條si RNA干擾序列,并在Hep G2及SMMC7721細(xì)胞中分別轉(zhuǎn)染lnc RNA LOC90784-si RNA negative control(NC)和lnc RNA LOC90784-si RNA后,通過CCK-8增殖、克隆形成實(shí)驗(yàn)、Transwell侵襲轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)以及流式分析細(xì)胞凋亡及周期進(jìn)程明確lnc RNA LOC90784在肝癌發(fā)生及進(jìn)展中的功能及機(jī)制。4.根據(jù)第一部分根據(jù)預(yù)測結(jié)果,在組織學(xué)及細(xì)胞學(xué)水平驗(yàn)證mi R-145及mi R-195對(duì)lnc RNA LOC90784的調(diào)控作用;進(jìn)一步探索lnc RNA LOC90784在侵襲轉(zhuǎn)移方面的作用機(jī)制;同時(shí)利用TCGA數(shù)據(jù)驗(yàn)證在lnc RNA LOC90784在肝癌R0患者術(shù)后預(yù)后評(píng)估價(jià)值。第三部分:長鏈非編碼RNA-OTUD7AP1在肝癌演進(jìn)過程中促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖細(xì)胞學(xué)調(diào)控機(jī)制及臨床樣本特征分析1.采用熒光原位雜交技術(shù)(FISH)檢測長鏈非編碼RNA-OTUD7AP1在Hep G2及SMMC7721肝癌細(xì)胞及肝癌組織新鮮樣本中的表達(dá)及定位分布。2.采用qRT-PCR檢測52例配對(duì)原發(fā)性肝癌組織和癌旁組織中長鏈非編碼RNA OTUD7AP1表達(dá)水平,比較長鏈非編碼RNA OTUD7AP1在原發(fā)性肝癌組織與癌旁組織中的表達(dá)差異。結(jié)合臨床數(shù)據(jù)分析長鏈非編碼RNA OTUD7AP1與原發(fā)性肝癌患者臨床病理分期分級(jí),病理學(xué)分化程度,腫瘤微轉(zhuǎn)移等臨床特征的相關(guān)性分析。3.為進(jìn)一步明確長鏈非編碼RNA OTUD7AP1與對(duì)肝癌細(xì)胞表型的影響,設(shè)計(jì)合成長鏈非編碼RNA OTUD7AP1的3條si RNA干擾序列,分組轉(zhuǎn)染后采用CCK-8增殖、克隆形成實(shí)驗(yàn)及流式細(xì)胞凋亡及周期檢測等實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)不同組別肝癌癌細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移以及調(diào)控細(xì)胞周期的能力。4.根據(jù)第一部分根據(jù)預(yù)測結(jié)果,在組織學(xué)及細(xì)胞學(xué)水平驗(yàn)證部分mi RNA和lnc RNA OTUD7AP1之間的調(diào)控作用;通過生物信息學(xué)序列分析進(jìn)一步探索lnc RNA OTUD7AP1與親本基因之間的調(diào)控,并在細(xì)胞學(xué)及組織學(xué)表達(dá)水平進(jìn)行驗(yàn)證。研究結(jié)果:第一部分:肝癌進(jìn)展過程中差異表達(dá)的mRNAs、mi RNAs及l(fā)nc RNAs獲取,調(diào)控及共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建,關(guān)鍵mi RNA及l(fā)nc RNA表達(dá)及調(diào)控驗(yàn)證1.通過檢索及進(jìn)一步篩選獲取9個(gè)GEO數(shù)據(jù)集,并通過整合數(shù)據(jù)集在mRNA芯片中共篩選了251個(gè)上調(diào)mRNA、377個(gè)下調(diào)mRNA;在mi RNA芯片中共篩選了2個(gè)上調(diào)mi RNA、13個(gè)下調(diào)mi RNA;在lnc RNA芯片中,共篩選了174個(gè)上調(diào)mRNA、78個(gè)下調(diào)mRNA,42個(gè)上調(diào)lnc RNA和7個(gè)下調(diào)lnc RNA(篩選標(biāo)準(zhǔn):P0.05且|倍數(shù)改變|1.5)。2.表達(dá)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建及功能注釋:通過篩選差異的mRNAs、mi RNAs及l(fā)nc RNAs,成功構(gòu)建lnc RNAs-mi RNAs-mRNAs調(diào)控或共表達(dá)網(wǎng)絡(luò),并通過mi RNA靶基因及l(fā)nc RNA共表達(dá)基因進(jìn)行功能注釋及KEGG通路分析。3.經(jīng)過篩選,10個(gè)高表達(dá)lnc RNA被篩選出并利用qRT-PCR檢測進(jìn)行表達(dá)水平驗(yàn)證,大多數(shù)lnc RNA顯著高表達(dá)于腫瘤細(xì)胞系及腫瘤組織(P0.05);通過轉(zhuǎn)染mi RNA mimics刺激并利用qRT-PCR檢測lnc RNAs表達(dá)水平發(fā)現(xiàn)部分lnc RNA受mi RNA靶向調(diào)控,具有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05),部分差異表達(dá)mi RNAs及l(fā)nc RNAs的表達(dá)水平及相關(guān)性通過TCGA樣本測序數(shù)據(jù)明確驗(yàn)證(P0.05)。第二部分:肝癌組織中l(wèi)nc RNA LOC90784水平與肝癌較差預(yù)后指標(biāo)相關(guān),下調(diào)肝癌細(xì)胞中LOC90784水平能顯著抑制肝癌細(xì)胞增殖、侵襲轉(zhuǎn)移及細(xì)胞存活。1.相較于癌旁正常組織及正常肝細(xì)胞系,qRT-PCR檢測發(fā)現(xiàn)lnc RNA-LOC90784在肝癌組織及細(xì)胞系中顯著性高表達(dá),FISH檢測其并主要定位分布于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)。癌組織中表達(dá)水平并與肝癌組織分化(P0.001)、TNM中的T分期(P0.001)、血管有無侵犯(P=0.0237)、血清甲胎蛋白水平(P=0.0275)及HBV感染狀態(tài)(P=0.0289)顯著相關(guān)。2.CCK-8增殖檢測及克隆形成實(shí)驗(yàn)及Transwell實(shí)驗(yàn)顯示,相比較于si RNA NC組,lnc RNA-LOC90784 si RNA顯著下調(diào)細(xì)胞中l(wèi)nc RNA-LOC90784表達(dá)并顯著抑制Hep G2及SMMC7721肝癌細(xì)胞的增殖,侵襲和轉(zhuǎn)移,細(xì)胞凋亡及細(xì)胞周期阻滯(P0.05)。3.與第一部分預(yù)測結(jié)果一致,通過細(xì)胞學(xué)水平及組織學(xué)水平檢測明確lnc RNA LOC90784表達(dá)受mi R-145和mi R-195抑制,下調(diào)lnc RNA LOC90784表達(dá)可抑制MMP2及MMP9 mRNA及蛋白水平進(jìn)而抑制侵襲和遷移。4.肝癌組織中mi R-145與lnc RNA-LOC90784的表達(dá)水平存在負(fù)向相關(guān)(r=-0.6612,P=0.0015),同樣在49例TCGA配對(duì)樣本當(dāng)中同樣發(fā)現(xiàn)mi R-145與LOC90784表達(dá)水平的相關(guān)性存在負(fù)向相關(guān)(r=-0.4549,P0.001),對(duì)TCGA中261例肝癌R0術(shù)后患者進(jìn)行生存分析發(fā)現(xiàn),較高lnc RNA LOC90784表達(dá)水平與患者較差總體生存預(yù)后顯著相關(guān)(P0.05)。第三部分:肝癌組織中l(wèi)nc RNA-OTUD7AP1水平與肝癌較差預(yù)后指標(biāo)相關(guān),下調(diào)肝癌細(xì)胞中l(wèi)nc RNA-OTUD7AP1水平能有效抑制肝癌細(xì)胞增殖,凋亡及阻滯細(xì)胞周期進(jìn)程1.相較于癌旁正常組織及正常肝細(xì)胞系,qRT-PCR檢測發(fā)現(xiàn)lnc RNA-OTUD7AP1在肝癌組織及細(xì)胞系中顯著性高表達(dá),FISH檢測其并主要定位分布于細(xì)胞質(zhì)內(nèi),肝癌中l(wèi)nc RNA-OTUD7AP1表達(dá)水平與患者肝癌組織分化(P0.001)、TNM分期(P0.001)、血清AFP高低(P=0.0124)及腫瘤數(shù)目(P0.001)等臨床特征顯著相關(guān).2.CCK-8增殖檢測及克隆形成實(shí)驗(yàn)及流式細(xì)胞周期檢測實(shí)驗(yàn)顯示,相比較于si RNA NC組,lnc RNA-OTUD7AP1 si RNA能顯著抑制肝癌細(xì)胞的增殖,誘導(dǎo)凋亡及細(xì)胞周期阻滯(P0.05)。3.與第一部分預(yù)測結(jié)果一致,通過細(xì)胞學(xué)水平發(fā)現(xiàn)lnc RNA OTUD7AP1受mi R-125b、mi R-101和mi R-130a抑制,組織中表達(dá)水平相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)mi R-125b與lnc RNA OTUD7AP1的表達(dá)水平存在負(fù)向相關(guān)(n=20,r=-0.4645,P=0.0168);OTUD7A mRNA在肝癌組織中低表達(dá),下調(diào)lnc RNA OTUD7AP1表達(dá)能上調(diào)其親本基因轉(zhuǎn)錄的OTUD7A mRNA在細(xì)胞學(xué)水平表達(dá),兩者在組織表達(dá)水平之間存在負(fù)相關(guān)(n=17,r=-0.4005,P=0.0283)。研究結(jié)論:第一部分:基于GEO數(shù)據(jù)庫的肝癌進(jìn)展相關(guān)的信使RNA、微小RNA及長鏈非編碼RNA的篩選鑒定該部分研究通過整合分析有效提高GEO數(shù)據(jù)及利用率,并系統(tǒng)篩選鑒定了肝癌演進(jìn)過程相關(guān)mRNAs、mi RNAs以及l(fā)nc RNAs;通過構(gòu)建調(diào)控及共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)篩選肝癌潛在的具調(diào)控功能的nc RNAs;該發(fā)現(xiàn)有效豐富了我們對(duì)nc RNA在肝癌進(jìn)展過程的理解,通過分析有效提供了深入研究肝癌發(fā)生發(fā)展的新的切入點(diǎn),同時(shí)也為肝癌的早期診斷,預(yù)后評(píng)估提供了新思路和新的靶點(diǎn)。第二部分:長鏈非編碼RNA LOC90784在肝癌演進(jìn)過程中細(xì)胞生物學(xué)作用及機(jī)制研究該部分研究系統(tǒng)鑒定了lnc RNA LOC90784在肝癌中發(fā)揮腫瘤促進(jìn)的細(xì)胞學(xué)功能機(jī)制及肝癌預(yù)后密切相關(guān)分子標(biāo)記作用。lnc RNA LOC90784高表達(dá)于肝癌細(xì)胞及組織并受mi R-145和mi R-195負(fù)向調(diào)控,lnc RNA LOC90784通過促進(jìn)肝癌細(xì)胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移細(xì)胞存活及周期阻滯等細(xì)胞學(xué)行為在腫瘤的發(fā)生及演進(jìn)中發(fā)揮作用,同時(shí)在肝癌患者預(yù)后中起著分子標(biāo)記物的作用。該研究首次闡釋lnc RNA LOC90784在肝癌增殖、侵襲及預(yù)后方面的作用。該發(fā)現(xiàn)將為肝癌的診斷治療及預(yù)后評(píng)估提供新的思路和理論基礎(chǔ)。第三部分:長鏈非編碼RNA-OTUD7AP1在肝癌演進(jìn)過程中促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖細(xì)胞學(xué)調(diào)控機(jī)制及臨床樣本特征分析該部分研究系統(tǒng)鑒定了假基因轉(zhuǎn)錄本lnc RNA OTUD7AP1在肝癌中發(fā)揮腫瘤促進(jìn)的細(xì)胞學(xué)功能機(jī)制及臨床特征相關(guān)分析。肝癌細(xì)胞中l(wèi)nc RNA OTUD7AP1表達(dá)受mi R-125b、mi R-101和mi R-130a抑制,并與mi R-125b在組織中表達(dá)呈負(fù)向相關(guān);lnc RNA OTUD7AP1與親本基因OTUD7A mRNA存在負(fù)向調(diào)控關(guān)系,下調(diào)lnc RNA OTUD7AP1表達(dá)抑制肝癌細(xì)胞的增殖、促進(jìn)凋亡以及調(diào)控細(xì)胞周期等細(xì)胞學(xué)行為表明lnc RNA OTUD7AP1在肝癌進(jìn)展中發(fā)揮重要的“促癌”作用。該部分研究發(fā)現(xiàn)將為假基因在腫瘤研究提供新研究思路和模式。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R735.7

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1 許建華;肝細(xì)胞肝癌進(jìn)展相關(guān)長鏈非編碼RNA篩選及功能研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2017年

2 王趙瑋;昆蟲RNA病毒復(fù)制及昆蟲抗病毒天然免疫機(jī)制研究[D];武漢大學(xué);2014年

3 包純;一類新非編碼RNA的發(fā)現(xiàn)以及產(chǎn)生和功能的初探[D];華中師范大學(xué);2015年

4 李語麗;基于MeRIP-seq的水稻RNA m6A甲基化修飾的研究[D];中國科學(xué)院北京基因組研究所;2015年

5 熊瑜琳;miR-122靶位基因STAT3調(diào)控長鏈非編碼 RNA Lethe促進(jìn)HCV復(fù)制的機(jī)制研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2015年

6 范春節(jié);高通量測序鑒定毛竹小RNA及其功能分析[D];中國林業(yè)科學(xué)研究院;2012年

7 王加強(qiáng);小鼠著床前胚胎特異ERV相關(guān)長非編碼RNA的定向篩選及功能研究[D];東北農(nóng)業(yè)大學(xué);2015年

8 王業(yè)偉;非編碼RNA SPIU的結(jié)構(gòu)和功能研究和p19INK4D在APL發(fā)病中的作用[D];上海交通大學(xué);2013年

9 鄒艷芬;子癇前期中非編碼RNA對(duì)滋養(yǎng)細(xì)胞功能的調(diào)控及機(jī)制探索[D];南京醫(yī)科大學(xué);2015年

10 朱喬;miR-10b在人肝細(xì)胞肝癌發(fā)生中的作用及其機(jī)制的初步探索[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2015年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 陸聰兒;條紋斑竹鯊再生肝臟中差異RNA的研究[D];浙江理工大學(xué);2015年

2 張曉輝;小鼠幾種長鏈非編碼RNA基因功能的初步研究[D];昆明理工大學(xué);2015年

3 全弘揚(yáng);長鏈非編碼RNA在細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)中的相關(guān)作用及機(jī)制研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2015年

4 胡亮;DDX19A識(shí)別PRRSV基因組RNA并激活NLRP3炎癥小體[D];中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院;2015年

5 張帥兵;應(yīng)用RNA干擾技術(shù)對(duì)旋毛蟲Nudix水解酶基因功能的研究[D];鄭州大學(xué);2015年

6 鄭芳芳;肺癌RNA-Seq數(shù)據(jù)中RNA編輯事件的識(shí)別算法和系統(tǒng)分析[D];蘇州大學(xué);2015年

7 陳瑞東;長鏈非編碼RNA MEG3在胰腺癌發(fā)生發(fā)展中作用的實(shí)驗(yàn)研究[D];蘇州大學(xué);2015年

8 劉駿武;線蟲和水稻中環(huán)狀RNA的預(yù)測及分析[D];華中農(nóng)業(yè)大學(xué);2015年

9 李猷;利用RNA干擾技術(shù)提高番茄抗TMV侵染能力的研究[D];牡丹江師范學(xué)院;2015年

10 吳術(shù)盛;SVCV感染EPC細(xì)胞microRNA表達(dá)譜的初步研究[D];華中農(nóng)業(yè)大學(xué);2015年

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本文編號(hào)：1991185