本文選題：肝細胞癌 + 射頻消融��； 參考：《第三軍醫(yī)大學》2017年博士論文

【摘要】：研究背景肝細胞癌(HCC)是世界是第六最常見的惡性腫瘤,也是第三最致命的癌癥,全球每年新發(fā)HCC病例為50萬至100萬。85%的病例發(fā)生在發(fā)展中國家,高發(fā)地區(qū)是東亞和東南亞、中非和西非。特別是在中國,肝細胞癌的發(fā)生率占全世界55%,HBV感染是東亞地區(qū)的主要危險因素。多年來,部分肝切除術(shù)和肝移植被認為是HCC主要的治療方法。然而,大多數(shù)患者因為腫瘤解剖位置、腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、肝臟殘留量不足或肝外轉(zhuǎn)移不能手術(shù)治療。肝移植被認為是HCC最好的治療選擇,因為它移除了腫瘤病灶和潛在患病的肝臟,但是缺乏肝源限制了肝移植的發(fā)展。只有10%?20%的肝細胞癌是可手術(shù)治療的。各種局部消融技術(shù)已經(jīng)越來越多地應用于替代性HCC傳統(tǒng)治療方案。射頻消融(RFA)近年來已經(jīng)成為最廣泛使用的局部熱消融方法。射頻消融(RFA)是物理熱消融技術(shù),通過其有源電極將能量直接導入腫瘤組織。電流在閉環(huán)回路中轉(zhuǎn)化為熱量,并且由電極針尖處的交流電在細胞內(nèi)震動引起的分子和離子相互摩擦產(chǎn)生高熱,大約60℃以上的溫度可以導致腫瘤及腫瘤周圍組織凝固壞死。影響RFA是否成功的一個重要因素是腫瘤組織完全消融和產(chǎn)生足夠消融邊界的能力。理論上需要在腫瘤周圍產(chǎn)生0.5cm至1cm的消融安全邊界。安全邊界能夠確保腫瘤的周邊部分以及位于其附近的微小病灶完全毀損。在過去十年,射頻消融已經(jīng)成為治療小肝癌的最具潛力的方法之一,是目前針對小肝癌(3cm)非手術(shù)的根治性治療的主要方法。大量數(shù)據(jù)表示RFA有很高的安全性和有效性,死亡率為0%至1.2%,并發(fā)癥發(fā)生率為3%至7%。在肝臟腫瘤治療領域,RFA具有其技術(shù)易用性、安全性、令人滿意的局部腫瘤控制和可重復性質(zhì),熱消融封閉效應使腫瘤周圍血管凝固,減少腫瘤細胞轉(zhuǎn)移途徑,也可避免部分肝切除手術(shù)過程中對肝臟腫瘤的擠壓,導致肝癌細胞的擴散;RFA作為肝臟腫瘤一線治愈性技術(shù)已經(jīng)得到了推廣。盡管對于小肝癌是成功的,但是對于直徑3cm到5cm的肝細胞癌,完全消融率報告范圍從61.3%-82.5%,這些結(jié)果可能過時。由于射頻消融技術(shù)和器械的發(fā)展,如使用集群電極和改進的電機,可以獲得更高的功率,多電極轉(zhuǎn)換射頻消融(MESS-RFA)利用各種方法來創(chuàng)造一個更大的消融區(qū),包括使用多個電極增加消融體積;內(nèi)部冷凝電極能夠提高電離子利用效率;多個電極同時啟動產(chǎn)生協(xié)同作用提供更高能量。針對直徑3cm到5cm的肝細胞癌可以有更好的消融結(jié)果。因此,射頻消融相關治療策略需要我們作進一步的更新。然而,射頻消融后的肝細胞癌復發(fā)仍然是一個顯著的問題。我們將經(jīng)射頻消融后的肝內(nèi)復發(fā)模式分為局部腫瘤進展(LTP)和肝內(nèi)遠處復發(fā)(IDR),每種類型的復發(fā)具有不同的發(fā)病機制,并且被認為獨立發(fā)生。通常,LTP被認為與在顯微鏡下超出消融邊緣擴散的殘余腫瘤細胞相關;IDR的發(fā)病機制被認為是原發(fā)性肝癌肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的結(jié)果,或者是由于HCC的多中心來源。理解復發(fā)的機制、模式和風險因素對于射頻消融的發(fā)展、臨床應用以及肝細胞癌的預后具有非常重要的意義。研究(一)我們前瞻性多中心研究了早期HCC射頻消融后早期復發(fā)的相關風險因素以及療效分析;通過研究(二)驗證了多電極轉(zhuǎn)換RFA系統(tǒng)治療米蘭標準HCC的長期生存療效;在研究(三)擴大了RFA的治療范圍,進行了多電極轉(zhuǎn)換RFA在中型HCC中的療效分析;并在研究(四)建立RFA后過渡區(qū)的體外熱休克細胞模型,驗證HCC射頻消融后復發(fā)的相關生物細胞學機制。研究一經(jīng)皮多電極轉(zhuǎn)換射頻消融治療早期肝癌早期復發(fā)風險因素的多中心前瞻性研究*目的探討多電極轉(zhuǎn)換射頻消融治療早期肝細胞癌的療效,并評估射頻消融后肝細胞癌的肝內(nèi)復發(fā)的模式和風險因素材料和方法按入組標準多中心前瞻性納入139例早期肝細胞癌患者接受射頻消融作為一線治療方案,我們評估了局部腫瘤進展(LTP)和肝內(nèi)遠端復發(fā)(IDR)的進展率和累積無復發(fā)生存、無IDR生存和整體生存發(fā)生率。以及相關風險因素分析。結(jié)果2014年1月至2014年12月共139例患者納入研究(平均年齡54歲,范圍,19-79歲),平均隨訪時間為29個月(范圍,7-36個月)。腫瘤完全消融率為98.9%,總復發(fā)率,LTP和IDR的發(fā)生率分別為35.9%、5.0%和31.6%。累計無病生存率分別1年為26.6%、4.0%、24.1%,2年為34.6%、4.9%、31.7%。在多因素分析中,腫瘤大小是LTP的唯一重要的危險因素;ALP和腫瘤數(shù)量是IDR的獨立危險因素;AFP和復發(fā)間隔時間為總生存期的危險因素。結(jié)論MESS-RFA是早期肝細胞癌局部控制的有效治療方法,具有高ALP水平的多個腫瘤的早期肝細胞癌具有較高的復發(fā)率,主要是肝內(nèi)遠處復發(fā)模式;具有高AFP水平和較短的首次復發(fā)間隔時間的早期肝細胞癌具有較差的預后,應該更積極地治療。研究二多電極轉(zhuǎn)換射頻消融治療米蘭標準肝細胞癌的大樣本回顧性研究目的評估多電極轉(zhuǎn)換射頻消融治療516例符合米蘭標準肝細胞癌連續(xù)患者的長期結(jié)果。方法我們對2006年12月至2011年6月的516例患者進行了522次多電極轉(zhuǎn)換射頻消融程序�？偣�956個符合米蘭標準肝細胞腫瘤,平均直徑2.64cm(范圍,0.9-4.6cm)。在術(shù)后第一年每2個月和以后每4個月測量超聲造影和血清甲胎蛋白。每6個月進行增強CT掃描。使用Kaplan-Meier方法估計生存率。隨訪截止時間為60個月。使用Cox比例風險模型進行多變量分析。結(jié)果對于956個肝細胞癌腫瘤,多電極轉(zhuǎn)換射頻消融系統(tǒng)的完全消融率為98.83%(510/516)。在34個月(IQR,23-52個月)的中位隨訪期間,171例患者死亡,4例失訪(15,30,38和42個月)。在1、3和5年,局部腫瘤進展的累積發(fā)生率分別為0.39%、4.96%和6.66%,1年、3年和5年總生存率分別為99.42%、83.97%和68.42%。腫瘤大小30mm是預測局部腫瘤進展的唯一參數(shù)(P0.0001)。與整體生存相關的風險因素包括凝血酶原時間14s,血清AFP水平200ng/m L,腫瘤鄰接血管直徑5mm。并發(fā)癥發(fā)生率為1.74%。結(jié)論多電極轉(zhuǎn)換射頻消融是一種安全有效的治療肝細胞癌方法。這種方法能夠為符合米蘭標準HCC提供較高的無局部腫瘤進展生存期。研究三多電極轉(zhuǎn)換射頻消融治療中型肝細胞癌的回顧性研究目的回顧性研究評估使用多電極轉(zhuǎn)換射頻消融治療中型肝細胞癌(3.0-5.0 cm)的安全性和有效性方法我們使用多電極轉(zhuǎn)換射頻消融系統(tǒng)對166名患者進行了總共168次射頻消融。通過經(jīng)皮多電極轉(zhuǎn)換射頻消融系統(tǒng)的多通道RF發(fā)生器和兩個或三個內(nèi)部冷卻電極在超聲引導下對患者進行治療。確定MESS-RFA的技術(shù)有效性。結(jié)果治療166例肝細胞癌患者,MESS-RFA的完全消融率為98.79%(164/166)。每次手術(shù)的平均消融時間為12.33±3.01分鐘,平均消融直徑為5.79±0.61厘米。并發(fā)癥發(fā)生率為2.41%。在隨訪期間(平均16.54個月),166名患者中有15名(9.03%)發(fā)生局部腫瘤進展,而在166名患者中有40名(24.09%)檢測到新的HCC。多變量分析顯示局部腫瘤進展的風險僅與血清AFP水平高于100ng/ml相關。結(jié)論多電極轉(zhuǎn)換射頻消融系統(tǒng)能夠?qū)崿F(xiàn)足夠的消融體積,是安全有效的。這種方法在短期隨訪治療中型肝細胞(3.0-5.0 cm)癌顯示相對成效的治療效果。研究四Mi R-103靶向調(diào)控PTEN在射頻消融后過渡區(qū)中的作用及機制研究*背景原發(fā)性肝癌,特別是肝細胞癌(HCC),是世界是第六最常見的惡性腫瘤,也是第三最致命的惡性癌癥,而且發(fā)病率還在上升趨勢。雖然手術(shù)切除是早期肝癌的治療原則,而肝功能失代償和門靜脈高壓限制了這個過程,肝移植可被認為最好的選擇,但是捐獻者的短缺限制了其發(fā)展。全球范圍內(nèi),只有10-20%的患者有資格接受移植或手術(shù)切除。非手術(shù)治療是目前可用于大多數(shù)HCC患者的唯一選擇,各種局部消融技術(shù)已經(jīng)越來越多地應用于替代性HCC傳統(tǒng)治療方案,射頻消融(RFA)近年來已經(jīng)成為最廣泛使用的局部熱消融方法。射頻消融(RFA)是一種局部熱消融技術(shù),使用高頻交流電流通過放置在組織內(nèi)的電極誘導溫度變化使腫瘤以及腫瘤周圍組織產(chǎn)生凝固性壞死達到治療目的。大量數(shù)據(jù)積累了RFA的安全性和有效性。近年來已經(jīng)成為最廣泛使用的局部熱消融方法,在技術(shù)上具有方便性,安全性,微創(chuàng)性以及可重復性的優(yōu)勢。然而,射頻消融后的復發(fā)仍然是一個顯著的問題,肝細胞癌RFA后復發(fā)以肝內(nèi)復發(fā)為主,本研究中心一項前瞻性研究中,2年內(nèi)RFA后復發(fā)率為35.9%,已有研究表明,RFA后腫瘤復發(fā)與RFA后過渡區(qū)殘癌細胞相關,而殘癌細胞經(jīng)歷了熱休克過程,了解RFA后過渡區(qū)的殘癌細胞的生物學特征對解釋RFA后高的復發(fā)發(fā)生和發(fā)展有重要的意義。PTEN,磷酸酶及張力蛋白同源的一個抑癌基因,廣泛分布在各種腫瘤細胞中,具有蛋白和脂質(zhì)雙重磷酸酶活性,它幫助監(jiān)測疾病復發(fā)和(或)進展,逐漸被接受為一個獨立預后危險因子,它在細胞的生長、遷移、信號傳遞、凋亡等方面起著重要的調(diào)控作用。PTEN在癌細胞中表達缺失突變或者下調(diào),可激活PI3K/Akt信號通路,從而引起腫瘤的發(fā)展和侵襲。mi RNA源自DNA轉(zhuǎn)錄而來,屬于非編碼RNA。mi RNA一般通過與目標m RNA結(jié)合,來抑制轉(zhuǎn)錄后的基因表達,在細胞周期、基因表達、發(fā)育時序等方面起著非常重要的調(diào)控作用,而且一種mi RNA往往可以調(diào)控很多類基因。已有研究表明非編碼RNAs,比如mi RNAs在各種腫瘤發(fā)生發(fā)展中具有重要的作用。Yu等人發(fā)現(xiàn)mi R-103可以通過下調(diào)TIPM3來調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜癌的侵襲和轉(zhuǎn)移。以及Chen等人發(fā)現(xiàn)mi R-103的表達受低氧誘導因子HIF-1α的調(diào)控,靶向(AGO1)來促進腫瘤血管生成。所以mi R-103在RFA后過渡區(qū)低氧狀態(tài)下經(jīng)歷了熱休克過程的殘癌細胞的機制需要深入的研究。目的為了進一步明確mi R-103對肝細胞癌射頻消融后過渡區(qū)肝癌細胞的影響,探索mi R-103在肝癌射頻消融后過渡區(qū)殘癌細胞增殖和侵襲中的作用及可能的分子機制。方法轉(zhuǎn)染篩選出的mi R-103過表達質(zhì)粒至RFA后過渡區(qū)細胞中,通過MTT、細胞侵移實驗檢測RFA后過渡區(qū)細胞的增殖和侵襲能力。QPCR檢測細胞或組織中mi R-103、Cyclin D1、p21、Bim、FASL、PTEN基因的表達水平,WB法進一步驗證檢測細胞中Cyclin D1、p21、Bim、FASL、MMP9、AKT、p-AKT、p Rb、p-p Rb蛋白表達水平。熒光素酶檢測mi R-103與PTEN相互調(diào)控關系,同時檢測PTEN-3’端突變體熒光值的變化水平。結(jié)果1、mi R-103在復發(fā)的肝細胞癌組織和肝細胞癌射頻消融后過渡區(qū)熱休克細胞肝癌細胞是上調(diào)的;2、mi R-103促進肝細胞癌射頻消融后過渡區(qū)熱休克殘癌細胞的增殖和遷移;3、mi R-103靶向調(diào)控作用于PTEN基因;抑制PTEN表達并通過PI3K/Akt信號通路來影響細胞功能的改變。結(jié)論mi R-103上調(diào)抑制PTEN基因的表達并通過PI3K/Akt信號通路來促進RFA后過渡區(qū)肝癌細胞的增殖和遷移,這可能有助于我們理解RFA治療后HCC復發(fā)的發(fā)病機理和為HCC的治療提供新的思路。
[Abstract]:Liver transplantation ( RFCA ) has become one of the most promising methods in the treatment of small hepatocellular carcinoma ( HCC ) . In recent years , radiofrequency ablation ( RFCA ) has become one of the most promising methods in the treatment of small hepatocellular carcinoma ( HCC ) . The mechanism , pattern and risk factors for early recurrence of hepatocellular carcinoma ( HCC ) were studied in this paper . The effects of multi - electrode radiofrequency ablation on early recurrence of HCC were studied . In the multivariate analysis , the tumor size was the only important risk factor for long - term survival . Conclusion MESS - RFCA is the only important risk factor for the long - term survival of hepatocellular carcinoma . A retrospective study was conducted to evaluate the safety and efficacy of multi - electrode switched RF ablation for moderate hepatocellular carcinoma ( HCC ) . Results The results were as follows : 1 , 3 and 5 years , the total survival rate was 99.42 % , 4.96 % and 6.66 % , respectively . In order to further clarify the effects of mi R - 103 on the proliferation and invasion of transitional cell carcinoma cells after radiofrequency ablation of hepatocellular carcinoma , the expression level of PTEN - 103 , Cyclin D1 , p21 , Bim , p - pRb protein in transitional zone after radiofrequency ablation of hepatocellular carcinoma was investigated . This may help us understand the pathogenesis of HCC recurrence and provide new ideas for the treatment of HCC .
【學位授予單位】：第三軍醫(yī)大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R735.7

【相似文獻】

相關期刊論文 前10條

1 徐衛(wèi)東,張春平,王桂榮;肝細胞癌的變化模式[J];國外醫(yī)學(內(nèi)科學分冊);2000年10期

2 ;早期發(fā)現(xiàn)肝細胞癌可增加治療機會[J];河南醫(yī)學研究;2000年02期

3 Schafer DF,潘朝法,李蘇云;肝細胞癌[J];第四軍醫(yī)大學吉林軍醫(yī)學院學報;2000年01期

4 中沼安二,林淑蘭,姚楨;有關小肝細胞癌病理學的最新認識[J];日本醫(yī)學介紹;2000年05期

5 靜雨;;美國肝細胞癌發(fā)病率增高[J];國外醫(yī)學情報;2000年01期

6 張玉勛;;肝細胞癌的非手術(shù)治療[J];國外醫(yī)學情報;2000年05期

7 徐宏勇,李開宗,付由池,竇科峰,李景夢,何揚舉;bcl-x,bax基因表達與肝細胞癌臨床病理特征的關系[J];第四軍醫(yī)大學學報;2001年14期

8 蔡端;多中心源肝細胞癌的特征:與肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的比較[J];國外醫(yī)學.外科學分冊;2002年02期

9 張春平;與白介素-18水平升高有關的肝細胞癌自發(fā)性消退[J];國外醫(yī)學(內(nèi)科學分冊);2003年03期

10 薛海鷗,岳莉;兒童肝細胞癌1例報告[J];錦州醫(yī)學院學報;2003年04期

相關會議論文 前10條

1 卞讀軍;;肝細胞癌經(jīng)導管動脈化療栓塞前后磁共振波譜研究[A];2009中華醫(yī)學會影像技術(shù)分會第十七次全國學術(shù)大會論文集[C];2009年

2 賈建偉;趙潔;;肝細胞癌領域研究現(xiàn)狀與進展[A];中醫(yī)藥防治感染病之研究（九）——第九次全國中醫(yī)藥防治感染病學術(shù)交流大會論文集[C];2009年

3 陳孝平;;肝細胞癌外科治療進展[A];湖北省第21屆腫瘤學術(shù)大會論文匯編[C];2011年

4 張杰;劉軍建;韓云;張寧;芮靜安;金城;周柔麗;;用熒光差異顯示法篩選肝細胞癌相關新基因[A];2000全國腫瘤學術(shù)大會論文集[C];2000年

5 馮仕庭;李子平;譚國勝;孫燦輝;彭振鵬;;中晚期肝細胞癌的多層螺旋CT血管造影表現(xiàn)及臨床應用[A];中華醫(yī)學會第十三屆全國放射學大會論文匯編（下冊）[C];2006年

6 張法標;方哲平;王義;董輝;叢文銘;;上皮鈣粘素和β-連接素在兒童肝細胞癌中的表達及其臨床意義[A];2007年浙江省外科學學術(shù)會議論文匯編[C];2007年

7 陳鐘杰;;螺旋CT診斷原發(fā)型肝細胞癌28例[A];2008年浙江省放射學年會論文匯編[C];2008年

8 賈克東;;肝細胞癌的診斷進展及治療現(xiàn)狀[A];全國中西醫(yī)結(jié)合肝病新進展講習班、江西省第二次中西醫(yī)結(jié)合肝病學術(shù)會議資料匯編[C];2010年

9 李秋萍;龍順欽;楊小兵;鄧宏;蔡姣芝;潘宗奇;河文峰;周宇姝;歐陽育樹;廖桂雅;吳萬垠;;癌服靈治療晚期肝細胞癌的臨床研究[A];2012·中國醫(yī)師協(xié)會中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)師大會第三次會議論文集[C];2012年

10 朱明華;祝峙;劉曉紅;林靜;曲建慧;陳穎;曹曉哲;王力;倪燦榮;;乙型肝炎病毒感染與肝細胞癌發(fā)生關系的分子病理學研究[A];中華醫(yī)學會病理學分會2009年學術(shù)年會論文匯編[C];2009年

相關重要報紙文章 前10條

1 中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學協(xié)作專業(yè)委員會主任委員 秦叔逵;治療肝細胞癌 別只盯著靶向藥[N];健康報;2013年

2 記者 王丹 管九蘋;肝細胞癌標志物研究獲新進展[N];健康報;2013年

3 吳一福;四軍醫(yī)大唐都醫(yī)院發(fā)現(xiàn)硒蛋白P與肝細胞癌發(fā)生有關[N];中國醫(yī)藥報;2007年

4 黎彬;肝癌研究重要進展——預測肝癌轉(zhuǎn)移成為可能[N];中國醫(yī)藥報;2004年

5 錢文彩;α2δ1陽性細胞為新的肝細胞癌干細胞[N];中國醫(yī)藥報;2013年

6 新美;基礎研究進展推動肝臟病學進步[N];中國醫(yī)藥報;2008年

7 周金蓮;MIB-1和bcl-2表達預測肝癌發(fā)生[N];中國醫(yī)藥報;2004年

8 張金山;要靈活運用影像學提供的方法和手段[N];中國高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)導報;2001年

9 李杰;不能手術(shù)切除肝細胞癌的治療[N];科技日報;2006年

10 ;修復肝細胞 改善肝功能[N];人民日報海外版;2006年

相關博士學位論文 前10條

1 譚運華;多電極轉(zhuǎn)換射頻消融系統(tǒng)治療肝細胞癌臨床和基礎研究[D];第三軍醫(yī)大學;2017年

2 白蘭;乙肝病毒捕獲細胞因子和信號級聯(lián)以逃避宿主免疫并維持持續(xù)感染[D];武漢大學;2014年

3 何洪衛(wèi);肝細胞癌內(nèi)γδT細胞浸潤減少及功能缺陷的機制研究[D];復旦大學;2014年

4 蔡曉燕;淋巴細胞在肝細胞癌和癌旁組織中的差異性表達研究[D];復旦大學;2014年

5 向?qū)?細胞周期因子FoxM1促進肝臟再殖的研究[D];第二軍醫(yī)大學;2015年

6 康富標;共刺激分子B7-H3在肝細胞癌的表達及相關機制研究[D];中國人民解放軍醫(yī)學院;2015年

7 楊純;Gankyrin正反饋調(diào)控Nrf2在肝細胞癌中發(fā)揮抗氧化作用[D];第二軍醫(yī)大學;2015年

8 高霞;PNPLA3基因單核苷酸多態(tài)性及基因表達與乙肝病毒感染易感性及乙肝相關肝細胞癌的關聯(lián)性研究[D];河北醫(yī)科大學;2016年

9 彭晨星;microRNA結(jié)合位點單核苷酸多態(tài)性對肝細胞癌預后影響的相關性研究[D];河北醫(yī)科大學;2016年

10 田偉;γδT細胞免疫治療肝細胞癌的實驗研究[D];山西醫(yī)科大學;2016年

相關碩士學位論文 前10條

1 王飛;CDH17調(diào)控肝細胞癌的生物學機制的研究[D];福建醫(yī)科大學;2015年

2 陳中博;咖啡攝入與肝細胞癌發(fā)病風險的Meta分析[D];河北醫(yī)科大學;2015年

3 張華鵬;核受體輔激活蛋白5在肝細胞癌組織中的表達及其臨床意義[D];鄭州大學;2015年

4 郭慧敏;血清sCD25測定在肝細胞癌診斷中的意義[D];鄭州大學;2015年

5 凌青霞;雙氧化酶1（Duox1）在肝細胞癌中的表達調(diào)控及作用研究[D];復旦大學;2014年

6 李會芬;血清Talin-1在肝細胞癌診斷中的作用[D];鄭州大學;2015年

7 蒙錦瑩;血管生長相關因子的血清濃度與肝細胞癌預后的相關性研究[D];蘭州大學;2015年

8 戰(zhàn)勇;肝細胞癌術(shù)前造影參數(shù)與生物學表現(xiàn)相關性及術(shù)后復發(fā)相關因素討論[D];中國人民解放軍醫(yī)學院;2015年

9 姚樂;microRNA-32在肝細胞癌中的表達及其臨床預后意義[D];河北醫(yī)科大學;2015年

10 吳華;MACC1在肝細胞癌中的表達與臨床意義[D];安徽醫(yī)科大學;2015年

，

本文編號：1962088