本文選題：抑郁 + 炎癥　； 參考：《重慶醫(yī)科大學(xué)》2017年博士論文

【摘要】：第一部分吡格列酮抗抑郁作用的代謝組學(xué)研究及氧化應(yīng)激驗(yàn)證目的:探討LPS誘導(dǎo)小鼠抑郁模型中的病理生理學(xué)改變,并且通過(guò)結(jié)合行為學(xué)實(shí)驗(yàn)、代謝輪廓分析及氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)檢測(cè),揭示PPAR-γ激動(dòng)劑PIO抗抑郁作用的可能機(jī)制。方法:48只雄性C57BL/6小鼠(6-8周齡,20-25g)單籠飼養(yǎng)于室溫22±2°C,12h晝夜節(jié)律(早上8點(diǎn)開(kāi)燈),自由攝食水。在適應(yīng)性喂養(yǎng)一周、基線(xiàn)行為學(xué)測(cè)定(OFT,FST以及SPT)后,小鼠被隨機(jī)分為三組:(1)LPS組,接受LPS(1μL/只,i.c.v.)、NS(20 mL/kg,i.g.)處理;(2)LPS+PIO組,接受LPS(1μL/只,i.c.v.)、PIO(20mL/kg,i.g.)處理;(3)對(duì)照組,接受NS(1μL/只,i.c.v.)、NS(20 mL/kg,i.g.)處理。LPS(血清型0127:B8)和PIO分別以10ng/μL和1 mg/mL的濃度溶于NS。在LPS或NS側(cè)腦室注射的2h前實(shí)行PIO或NS的灌胃處理。術(shù)后即刻稱(chēng)量體重,并且進(jìn)行術(shù)后24h內(nèi)的SPT,隨后進(jìn)行24h后的OFT以及FST。當(dāng)行為學(xué)實(shí)驗(yàn)(n=14/組)結(jié)束后,立即處死小鼠、取出腦組織、分離海馬用于進(jìn)一步的代謝輪廓分析(n=10只/組)、WB檢測(cè)(n=4只/組)。每組中2只小鼠接受溴酚藍(lán)染液注射以確保注射位置的準(zhǔn)確性。采用GC-MS技術(shù)進(jìn)行三組中小鼠海馬組織的代謝輪廓分析。運(yùn)用多元統(tǒng)計(jì)分析,包括PCA、PLS-DA和OPLS-DA進(jìn)行差異代謝物的鑒定。此外,采用7次循環(huán)交互驗(yàn)證和200次響應(yīng)排序的RPT對(duì)OPLS-DA模型進(jìn)行考察。OPLS-DA中變量的重要性用VIP法評(píng)價(jià)。運(yùn)用IPA進(jìn)行差異代謝物的相關(guān)分析,基于Ingenuity Knowledge Base數(shù)據(jù)庫(kù)中的信息,鑒定最具代表性的經(jīng)典通路和分子互作網(wǎng)絡(luò)。根據(jù)代謝輪廓分析的結(jié)果,采用WB分析進(jìn)行小鼠海馬內(nèi)氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)的進(jìn)一步驗(yàn)證。結(jié)果:1.PIO對(duì)接受中樞炎性應(yīng)激小鼠行為學(xué)改變的影響:中樞LPS注射誘導(dǎo)小鼠抑郁樣行為,包括快感缺失、行為絕望(表現(xiàn)為SPT中糖水偏好的下降、FST中不動(dòng)時(shí)間的延長(zhǎng));同時(shí)伴有焦慮樣行為(表現(xiàn)為OFT中中心活動(dòng)距離的下降)以及急性病樣反應(yīng),包括探索性活動(dòng)、自主活動(dòng)的降低(表現(xiàn)為OFT中直立次數(shù)、總活動(dòng)距離的下降),這些改變被PIO預(yù)處理不同程度地逆轉(zhuǎn)。然而,作為急性病樣反應(yīng)中負(fù)能量平衡的結(jié)果,PIO預(yù)處理未能改變體重的降低。總之,這些結(jié)果表明PIO預(yù)處理可逆轉(zhuǎn)側(cè)腦室LPS注射誘導(dǎo)的小鼠抑郁樣、焦慮樣行為以及某些急性病樣反應(yīng)。2.基于GC-MS的小鼠海馬代謝輪廓分析:(1)在TIC色譜圖中的色譜峰代表相應(yīng)的代謝物,并且通過(guò)峰面積歸一化法確定他們的相對(duì)濃度。本研究中,三組海馬組織代表性TIC色譜圖的分析信號(hào)強(qiáng),峰容量大,R.T.重現(xiàn)性好。每組中初步檢測(cè)到229個(gè)代謝物,這些代謝物對(duì)應(yīng)的濃度被用于后續(xù)的多元統(tǒng)計(jì)分析。在PCA得分圖中,R~2X0.5,表明三組之間可明顯區(qū)分(R~2X=0.609,Q~2=0.213)。在PLS-DA得分圖中,這三個(gè)比較集中也有明顯的區(qū)分,包括LPS與對(duì)照組之間(R~2X=0.421,R~2Y=0.997,Q~2=0.874),LPS+PIO與LPS組之間(R~2X=0.233,R~2Y=0.959,Q~2=0.564),以及LPS+PIO與對(duì)照組之間(R~2X=0.397,R~2Y=0.989,Q~2=0.938)。此外,用于差異最大化的OPLS-DA模型顯示三個(gè)比較集中的顯著區(qū)分,包括LPS與對(duì)照組之間(R~2X=0.421,R~2Y=0.997,Q~2=0.864),LPS+PIO與LPS組之間(R~2X=0.233,R~2Y=0.959,Q~2=0.627),以及LPS+PIO與對(duì)照組之間(R~2X=0.397,R~2Y=0.989,Q~2=0.936)。由于PLS-DA、OPLS-DA中的關(guān)鍵參數(shù)Q~2均0.5,說(shuō)明模型穩(wěn)健、有良好的擬合度和預(yù)測(cè)性。RPT被用來(lái)評(píng)估OPLS-DA模型,其中原始的R~2,Q~2值顯著高于對(duì)應(yīng)的置換值,并且所有的Q~2均0,說(shuō)明OPLS-DA模型穩(wěn)健、沒(méi)有過(guò)度擬合(分別為R~2=0.708,Q~2= 0.492;R~2=0.786,Q~2= 0.293;R~2=0.6,Q~2= 0.471)。(2)通過(guò)OPLS-DA模型中VIP1以及Bonferroni-或Dunnett-校正的P值0.05,三個(gè)比較集中總共鑒定出52個(gè)差異代謝物。他們主要參與氨基酸、能量和核苷酸(嘌呤、嘧啶)代謝。在這52個(gè)代謝物中,從三個(gè)比較集中分別鑒定出41,15和35個(gè)差異代謝物(LPS與對(duì)照組之間;LPS+PIO與LPS組之間;LPS+PIO與對(duì)照組之間),它們被認(rèn)為分別與炎癥相關(guān)抑郁癥的發(fā)生、PIO的作用,以及上述兩個(gè)因素之間的相互作用潛在相關(guān)。運(yùn)用IPA分析出三個(gè)比較集中的五大最受影響經(jīng)典通路及改變最顯著的互作網(wǎng)絡(luò)。此外,基于這些代謝物的生化聯(lián)系,整合包含最多差異代謝物的通路、構(gòu)建出整體概要圖,該概要圖提示包含多數(shù)差異代謝物的神經(jīng)傳遞、能量代謝、氧化應(yīng)激過(guò)程可能參與炎癥相關(guān)抑郁癥的發(fā)病機(jī)制及PIO的抗抑郁作用。3.小鼠海馬內(nèi)氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)的檢測(cè):除神經(jīng)傳遞外,GSH代謝通路是LPS+PIO組與LPS組比較中干擾最顯著的通路;此外,IPA互作網(wǎng)絡(luò)分析預(yù)測(cè)與抗氧化過(guò)程有關(guān)的SOD、MPO可能與PIO的作用有關(guān)。在本研究中,相比于對(duì)照組,LPS組中發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激的活化,表現(xiàn)為促氧化的NOX亞基gp91phox,p47phox的上調(diào),抗氧化的SOD1、GPX1的下調(diào)。然而,相比于LPS組,這種失衡在LPS+PIO組中被不同程度逆轉(zhuǎn),與代謝的結(jié)果一致。這些結(jié)果提示PIO預(yù)處理有效緩解中樞炎性應(yīng)激誘導(dǎo)的小鼠抑郁模型中促氧化/抗氧化狀態(tài)的失衡。結(jié)論:本研究證實(shí)了PIO在中樞炎性應(yīng)激誘導(dǎo)的小鼠抑郁樣、焦慮行為,以及某些急性病樣反應(yīng)中的有益作用。基于GC-MS的三組間代謝輪廓分析發(fā)現(xiàn)了氨基酸代謝,能量代謝以及核苷酸代謝的擾動(dòng),提示相關(guān)的神經(jīng)傳遞、能量代謝、氧化應(yīng)激的擾動(dòng)可能(至少部分)參與炎癥相關(guān)抑郁癥的發(fā)病機(jī)制,并且PPAR-γ激動(dòng)劑可能通過(guò)對(duì)這些過(guò)程的擾動(dòng)產(chǎn)生抗抑郁作用。此外,WB驗(yàn)證進(jìn)一步明確了氧化應(yīng)激的改變。本研究為炎癥相關(guān)抑郁癥的發(fā)病機(jī)制,以及PPAR-γ激動(dòng)劑在其中發(fā)揮抗抑郁作用的分子機(jī)制提供新見(jiàn)解,同時(shí)可能為伴隨免疫活化的抑郁癥患者的治療提供新靶點(diǎn)。第二部分吡格列酮抗抑郁作用的相關(guān)信號(hào)通路蛋白檢測(cè)目的:應(yīng)用PPAR-γ激動(dòng)劑PIO與拮抗劑GW9662評(píng)價(jià)PPAR-γ活化在中樞炎性應(yīng)激誘導(dǎo)的小鼠抑郁樣行為中的有益作用,進(jìn)行相關(guān)信號(hào)通路蛋白檢測(cè),進(jìn)一步探索其作用機(jī)制。方法:45只雄性C57BL/6小鼠(6-8周齡,18-22g)單籠飼養(yǎng)于室溫22±2°C,12h晝夜節(jié)律(早上8點(diǎn)開(kāi)燈),自由攝食水。在基線(xiàn)時(shí),進(jìn)行OFT、FST,隨后經(jīng)過(guò)5天的適應(yīng)期,期間訓(xùn)練小鼠適應(yīng)盛清水的雙飲水瓶存在,隨后進(jìn)行SPT。需要注意的是,與實(shí)驗(yàn)I相比,提前進(jìn)行OFT與FST,以避免由于術(shù)前、術(shù)后檢測(cè)時(shí)間間隔短而造成的潛在影響。在基線(xiàn)行為學(xué)評(píng)估后,將小鼠隨機(jī)分為4組:(1)對(duì)照組(NS,i.c.v.;NS,i.g.;NS,i.p.);(2)LPS組(LPS,i.c.v.;NS,i.g.;NS,i.p.);(3)LPS+PIO組(LPS,i.c.v.;PIO,i.g.;NS,i.p.);(4)LPS+PIO+GW9662組(LPS,i.c.v.;PIO,i.g.;GW9662,i.p.)。LPS(血清型0127:B8),PIO和GW9662分別以10 ng/μL,1mg/mL和2 mg/mL的濃度溶于NS,并且體積分別為1μL/只,20 mL/kg,1 mL/kg。在腦立體定位手術(shù)前2h和30min分別給予PIO(或NS)和GW9662(或NS)處理。隨后,小鼠接受LSP(或NS)中樞注射。術(shù)后的操作流程,包括體重測(cè)量、行為學(xué)檢測(cè)、樣本采集同實(shí)驗(yàn)I(n=9-10)。每組中2只小鼠接受溴酚藍(lán)染液注射以確保注射位置的準(zhǔn)確性。采用WB技術(shù)進(jìn)行小鼠海馬內(nèi)相關(guān)信號(hào)通路及蛋白的檢測(cè),包括JAK2/STAT3通路、CREB/BDNF通路及其下游效應(yīng)分子,以及5-HT1AR(n=6)。結(jié)果:1.PPAR-γ活化對(duì)中樞炎性應(yīng)激誘導(dǎo)的小鼠行為學(xué)改變的影響:如實(shí)驗(yàn)I,側(cè)腦室LPS注射誘導(dǎo)小鼠出現(xiàn)快感缺失、行為絕望-抑郁癥的核心癥狀;以及焦慮樣行為和急性病樣反應(yīng),包括體重下降,探索性活動(dòng)、自主活動(dòng)的降低(LPS組vs.對(duì)照組)。除了體重下降之外,PIO可不同程度地逆轉(zhuǎn)這些表型改變(LPS+PIO組vs.LPS組),PIO的這種改善作用被GW9662阻斷(LPS+PIO+GW9662組vs.LPS+PIO組;LPS+PIO+GW9662組vs.對(duì)照組)。PIO、GW9662的預(yù)處理對(duì)中樞LPS注射誘導(dǎo)的體重下降無(wú)影響�？傊�,這些結(jié)果顯示PIO在中樞炎性應(yīng)激誘導(dǎo)的小鼠抑郁樣、焦慮樣行為及某些急性病樣反應(yīng)中發(fā)揮PPAR-γ依賴(lài)性的有益作用。2、小鼠海馬內(nèi)相關(guān)信號(hào)通路及蛋白檢測(cè):(1)為了檢測(cè)PIO是否通過(guò)激活PPAR-γ,經(jīng)特定的信號(hào)通路發(fā)揮抗抑郁作用,我們檢測(cè)了小鼠海馬內(nèi)PPAR-γ的水平,以及與炎癥誘導(dǎo)抑郁樣行為有關(guān)的蛋白激酶,包括JAK2,STAT3的表達(dá)。中樞LPS刺激后出現(xiàn)PPAR-γ的顯著降低(LPS組vs.對(duì)照組),這種降低被PIO預(yù)處理逆轉(zhuǎn)(LPS+PIO組vs.LPS組),該P(yáng)IO效應(yīng)被GW9662阻斷(LPS+PIO+GW9662組vs.LPS+PIO組,LPS+PIO+GW9662組vs.對(duì)照組)。(2)中樞LPS刺激后,促炎細(xì)胞因子IL-6表達(dá)升高,其下游JAK2/STAT3信號(hào)通路活化,表現(xiàn)為磷酸化JAK2/總JAK2(p-JAK2/t-JAK2),p-STAT3/t-STAT3的比值上調(diào)。有趣的是,PIO預(yù)處理抑制了這些改變,而這種抑制效應(yīng)被GW9662阻斷。(3)作為炎癥狀態(tài)下JAK2/STAT3通路重要的下游效應(yīng)分子,我們發(fā)現(xiàn)中樞LPS刺激后出現(xiàn)的IDO1表達(dá)增高被PIO預(yù)處理顯著逆轉(zhuǎn),該逆轉(zhuǎn)效應(yīng)被GW9662阻斷。(4)接受LPS注射的小鼠腦中5-HT1AR表達(dá)顯著低于對(duì)照組小鼠。PIO預(yù)處理逆轉(zhuǎn)5-HT1AR的下調(diào)(LPS+PIO組vs.LPS組),但未能使其恢復(fù)至正常水平(LPS+PIO組vs.對(duì)照組),GW9662阻斷PIO的該種效應(yīng)。作為可被炎癥誘導(dǎo)、介導(dǎo)5-HT前體色氨酸沿犬尿氨酸通路降解的限速酶,IDO1的活化引起色氨酸分解代謝的增加,可很好地解釋抑郁癥中5-HT合成的降低,以及中樞5-HT能神經(jīng)傳遞的障礙。此外,5-HT1AR可通過(guò)結(jié)合5-HT參與中樞5-HT能神經(jīng)傳遞。我們關(guān)于IDO1、5-HT1AR的發(fā)現(xiàn)提供了一種可能性:PPAR-γ的活化可能對(duì)中樞5-HT能神經(jīng)傳遞產(chǎn)生潛在影響,這種效應(yīng)也可能參與PIO在該模型中的有益作用。(5)本研究中,我們還檢測(cè)了神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)相關(guān)CREB/BDNF通路,以及下游的突觸可塑性相關(guān)蛋白。中樞LPS刺激后,小鼠腦內(nèi)出現(xiàn)p-CREB/t-CREB比例,以及BDNF表達(dá)的顯著下調(diào),這些下調(diào)被PIO預(yù)處理明顯逆轉(zhuǎn);此外,突觸可塑性相關(guān)蛋白,包括SYNI,GAP-43和PSD-95,可介導(dǎo)BDNF的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)效應(yīng),也被作為CREB/BDNF的下游效應(yīng)分子在本研究中被評(píng)估。與對(duì)照組相比,給予中樞LPS刺激的小鼠表現(xiàn)出SYN1,GAP-43以及PSD-95表達(dá)的顯著下降,同樣,PIO預(yù)處理不同程度地緩解了這種改變。以上PIO對(duì)CREB/BDNF及下游效應(yīng)分子下調(diào)的改善作用均被GW9662明顯阻斷。結(jié)論:我們的結(jié)果明確了PIO在中樞炎性應(yīng)激誘導(dǎo)的小鼠抑郁樣行為,以及某些急性病樣反應(yīng)和焦慮樣行為中PPAR-γ依賴(lài)性的有益作用。WB分析提示對(duì)JAK2/STAT3和CREB/BDNF通路的調(diào)節(jié)以及對(duì)中樞5-HT能神經(jīng)傳遞的潛在影響,可能參與PIO在中樞炎性應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁樣行為中PPAR-γ-依賴(lài)性的有益作用。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：重慶醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類(lèi)號(hào)】：R749.4

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5 李海娜;培元解郁方對(duì)慢性應(yīng)激所致抑郁癥的抗抑郁作用及TRP-KYN代謝途徑的調(diào)節(jié)[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2017年

6 麥爾耶姆古麗·麥麥提（Maryamgul Muhammat）;異常黑膽質(zhì)成熟劑抗抑郁作用的藥效學(xué)研究[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2017年

7 葉洪濤;GSK3β過(guò)表達(dá)對(duì)阿姆西汀、小補(bǔ)心湯總黃酮抗抑郁作用的影響[D];安徽理工大學(xué);2017年

8 許方敏;五味子及含五味子復(fù)方中藥的抗抑郁作用與機(jī)制研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2017年

9 付曉菲;酰米菲肽抗抑郁作用及其機(jī)制初步研究[D];中國(guó)人民解放軍醫(yī)學(xué)院;2014年

10 楊潔;基于抗抑郁作用的柴胡加龍骨牡蠣湯研究[D];南京中醫(yī)藥大學(xué);2013年

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本文編號(hào)：1946901