發(fā)布時(shí)間：2018-04-26 00:17

  本文選題：非小細(xì)胞肺癌 + MicroRNA-200c　； 參考：《山東大學(xué)》2017年博士論文

【摘要】：研究背景肺癌是癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一,且發(fā)病率有逐年升高的趨勢(shì),其90%的死亡原因與腫瘤轉(zhuǎn)移影響重要臟器功能有關(guān)。越來越多的研究表明腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移與MicroRNA(miRNA)的表達(dá)失調(diào)有關(guān)。上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)是分化的上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為去分化、具有遷徙能力的間充質(zhì)樣細(xì)胞的過程。一些能夠啟動(dòng)EMT發(fā)生的信號(hào)通路在轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平激活EMT轉(zhuǎn)錄因子(EMT transcription factor,EMT-TF)并觸發(fā)EMT。EMT-TF包括三個(gè)家族:鋅指SNAIL(Snail 1和Snail2/Slug)、鋅指E盒子結(jié)合同源框(ZEB1和ZEB2/SIP1)和堿性螺旋-環(huán)-螺旋轉(zhuǎn)錄因子(Twist1,Twist2 和 E12/E47)。ZEB2是重要的EMT-TF之一,它通過抑制細(xì)胞角蛋白、E-cadherin、巨噬細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1、橋粒蛋白和黏蛋白的轉(zhuǎn)錄,促進(jìn)EMT的發(fā)生。miR-200家族能夠與ZEB1/ZEB2 mRNA3'-UTR上的多個(gè)位點(diǎn)結(jié)合,導(dǎo)致ZEB1/ZEB2 mRNA的破壞,逆轉(zhuǎn)EMT。作為miR-200家族重要成員之一的miR-200c被廣泛研究,但發(fā)現(xiàn)其表達(dá)和功能在不同的腫瘤中表現(xiàn)不同。miR-200c在胃癌、肝癌、腎透明細(xì)胞癌等腫瘤中低表達(dá),具有腫瘤抑制劑作用;而在卵巢癌、膀胱癌、子宮內(nèi)膜癌等腫瘤中高表達(dá),發(fā)揮致癌作用。目前關(guān)于miR-200c在非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)中的表達(dá)水平、調(diào)節(jié)機(jī)制及其與NSCLC臨床病理特征之間的相關(guān)性也存在爭(zhēng)議。有研究發(fā)現(xiàn)miR-200c在NSCLC組織中上調(diào)表達(dá),miR-200c的高表達(dá)與NSCLC患者的低生存率相關(guān)。也有研究發(fā)現(xiàn)miR-200c在NSCLC腫瘤組織中下調(diào)表達(dá),并且其表達(dá)水平與腫瘤分期、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、E-cadherin表達(dá)情況及病理類型等有關(guān)。我們檢測(cè)NSCLC組織標(biāo)本及多種NSCLC細(xì)胞株中的miR-200c的表達(dá)量,并通過體外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證miR-200c的生物學(xué)功能,以期闡明miR-200c在NSCLC中的表達(dá)和功能。目前認(rèn)為miR-200c通過兩大類途徑調(diào)節(jié)EMT:一是通過調(diào)節(jié)ZEB1/2/E-cadherin軸抑制EMT發(fā)生,二是通過ZEB1/2以外的靶點(diǎn)抑制EMT發(fā)生。有研究表明miR-200c的表達(dá)降低常伴隨ZEB1/2的表達(dá)增加,并通過下調(diào)E-cadherin促進(jìn)EMT的發(fā)生。這一調(diào)節(jié)通路已在胃癌、胰腺癌、乳腺癌等腫瘤中被證實(shí),但miR-200c在NSCLC中的作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。研究目的探討miR-200c在NSCLC腫瘤組織和細(xì)胞株中的表達(dá)情況,研究miR-200c對(duì)NSCLC細(xì)胞遷移、侵襲能力的影響及其靶向ZEB2/E-cadherin軸的調(diào)節(jié)機(jī)制。為明確miR-200c在NSCLC細(xì)胞中的功能奠定理論基礎(chǔ),為NSCLC的診斷和有效治療方案的研究提供理論依據(jù)。研究方法1.miR-200c與ZEB2在NSCLC組織中的表達(dá)及其相關(guān)性采用實(shí)時(shí)定量 PCR(Quantitative Real-time PCR,qRT-PCR)檢測(cè) 39 對(duì) NSCLC腫瘤組織及其配對(duì)的鄰近正常肺組織標(biāo)本中miR-200c及ZEB2的表達(dá)水平。統(tǒng)計(jì)分析兩者在NSCLC組織中表達(dá)趨勢(shì)和相關(guān)性,以及miR-200c與年齡、性別、腫瘤病理類型、腫瘤分化程度、腫瘤大小、腫瘤局部分期(T)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、腫瘤TNM分期等臨床病理特征之間的相關(guān)性。2.miR-200c在NSCLC細(xì)胞株中的表達(dá)及對(duì)侵襲轉(zhuǎn)移能力的影響采用qRT-PCR方法檢測(cè)NSCLC細(xì)胞株A549、H358、H460和H1229中miR-200c的表達(dá)水平與正常人肺上皮細(xì)胞(BEAS-2B)的差異,選取差異最明顯的一組作為研究對(duì)象。將miR-200c類似物、競(jìng)爭(zhēng)性類似物分別轉(zhuǎn)染至A549細(xì)胞中,qRT-PCR方法檢測(cè)轉(zhuǎn)染后A549細(xì)胞miR-200c的表達(dá)量,細(xì)胞遷移實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞侵襲實(shí)驗(yàn)觀察各組細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲情況。3.miR-200c靶向ZEB2抑制NSCLC A549細(xì)胞株的侵襲轉(zhuǎn)移能力雙熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)檢測(cè)miR-200c是否直接結(jié)合于非小細(xì)胞肺癌A549細(xì)胞ZEB2的3'-UTR核心序列;將miR-200c類似物和miR-200c抑制劑轉(zhuǎn)染至A549細(xì)胞,上調(diào)和下調(diào)miR-200c,測(cè)定A549細(xì)胞中ZEB2蛋白水平是否隨著miR-200c表達(dá)水平的變化而變化;將ZEB2 siRNA轉(zhuǎn)染至A549細(xì)胞,抑制ZEB2的蛋白表達(dá),細(xì)胞遷移實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞侵襲實(shí)驗(yàn)測(cè)定細(xì)胞增殖、遷移和侵襲能力的變化,觀察該變化是否與上調(diào)miR-200c一致。上調(diào)或下調(diào)miR-200c后,利用Western blot方法檢測(cè)A549細(xì)胞中EMT標(biāo)記物N-cadherin、E-cadherin和Vimentin的表達(dá)變化,觀察miR-200c對(duì)EMT相關(guān)蛋白的影響。研究結(jié)果1.qRT-PCR方法檢測(cè)39對(duì)NSCLC腫瘤組織及配對(duì)鄰近正常組織標(biāo)本中miR-200c、ZEB2的表達(dá)水平,結(jié)果顯示miR-200c在腫瘤組織中下調(diào)表達(dá)(P0.05),ZEB2在腫瘤組織中上調(diào)表達(dá)(P0.05),兩者的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)(P0.05)。miR-200c表達(dá)水平與腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量、TNM分期負(fù)相關(guān)(P0.05),與年齡、性別、病理類型、腫瘤分化程度、T分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無顯著相關(guān)。2.qRT-PCR方法檢測(cè)BEAS-2B及4種NSCLC細(xì)胞株中miR-200c表達(dá)水平。結(jié)果顯示,BEAS-2B 的 miR-200c 表達(dá)量為單位 1,A549、H358、H460 和 H1229細(xì)胞株miR-200c相對(duì)表達(dá)量分別為:0.24、0.51、0.76、0.39,表明miR-200c在各NSCLC細(xì)胞株中顯著下調(diào)表達(dá)(P0.05),在A549細(xì)胞株中下調(diào)表達(dá)最明顯。3.qRT-PCR方法檢測(cè)轉(zhuǎn)染miR-200c類似物對(duì)A549細(xì)胞株miR-200c表達(dá)的影響。結(jié)果顯示,正常對(duì)照組(Control)miR-200c表達(dá)量為單位1,轉(zhuǎn)染miR-200c類似物組miR-200c相對(duì)表達(dá)量為7.30,陰性對(duì)照組(Negative control,NC)為0.95,證實(shí)轉(zhuǎn)染miR-200c類似物后miR-200c表達(dá)顯著增加(P0.05)。細(xì)胞遷徙實(shí)驗(yàn)和侵襲實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證上調(diào)miR-200c對(duì)細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移能力的影響。設(shè)細(xì)胞遷徙試驗(yàn)最初劃痕寬度為單位1,經(jīng)過48小時(shí)培養(yǎng)后,Control、NC、轉(zhuǎn)染miR-200c類似物組相對(duì)劃痕寬度分別為0.66、0.61、0.89,證明轉(zhuǎn)染miR-200c類似物組細(xì)胞增殖、遷徙能力下降(P0.05)。細(xì)胞侵襲實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,Control組、NC組、轉(zhuǎn)染miR-200c類似物組侵襲過膜的A549細(xì)胞數(shù)分別為100個(gè)/視野、95個(gè)/視野、35個(gè)/視野,證明轉(zhuǎn)染miR-200c類似物組細(xì)胞遷移、侵襲能力下降(P0.05)。以上實(shí)驗(yàn)證明上調(diào)miR-200c能夠抑制A549細(xì)胞的遷移侵襲能力。4.制備ZEB2的3'-UTR的野生型和突變型表達(dá)質(zhì)粒pMIR-ZEB2和pMIR-Mut ZEB2。共轉(zhuǎn)染pMIR-ZEB2和miR-200c類似物的A549細(xì)胞中熒光素酶活性為].25;共轉(zhuǎn)染pMIR-Mut ZEB2和miR-200c類似物組、Control組、NC組的熒光素酶活性均在2.70-2.80之間,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01),證實(shí)在NSCLC A549細(xì)胞中miR-200c核心序列能夠直接與ZEB2 mRNA3'-UTR堿基序列結(jié)合,ZEB2是miR-200c的直接靶點(diǎn)。5.qRT-PCR方法檢測(cè)轉(zhuǎn)染miR-200c類似物和抑制劑對(duì)A549細(xì)胞株miR-200c表達(dá)量的影響。結(jié)果顯示,Control組miR-200c表達(dá)量為單位1,轉(zhuǎn)染miR-200c類似物組、轉(zhuǎn)染miR-200c抑制劑組miR-200c相對(duì)表達(dá)量分別為7.30、0.30,證明轉(zhuǎn)染miR-200c類似物后miR-200c表達(dá)量增加,轉(zhuǎn)染miR-200c抑制劑miR-200c表達(dá)量下降,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。Western blot方法測(cè)定上調(diào)或下調(diào)miR-200c后A549細(xì)胞中ZEB2蛋白水平。設(shè)Control組ZEB2表達(dá)量為單位1,則轉(zhuǎn)染miR-200c類似物組、轉(zhuǎn)染miR-200c抑制劑組ZEB2相對(duì)表達(dá)量為0.23、1.6,說明上調(diào)miR-200c能顯著抑制ZEB2表達(dá)(P0.05),而下調(diào)miR-200c能誘導(dǎo)ZEB2蛋白表達(dá)顯著增加(P0.05)。證明miR-200c與ZEB2的確存在靶向調(diào)節(jié)關(guān)系,并且兩者呈負(fù)向調(diào)節(jié)關(guān)系。6.Western blot方法檢測(cè)轉(zhuǎn)染ZEB2 siRNA后的ZEB2表達(dá)水平。設(shè)Control組ZEB2蛋白表達(dá)量為單位1,則NC組、轉(zhuǎn)染ZEB2 siRNA組ZEB2相對(duì)表達(dá)量分別為0.95、0.14,證明轉(zhuǎn)染ZEB2 siRNA導(dǎo)致A549細(xì)胞ZEB2蛋白表達(dá)水平顯著下降(P0.05)。細(xì)胞遷徙實(shí)驗(yàn)和侵襲實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證下調(diào)ZEB2對(duì)細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移能力的影響。細(xì)胞遷移實(shí)驗(yàn)結(jié)果中設(shè)Control組、NC組、轉(zhuǎn)染ZEB2 siRNA組劃痕寬度為單位1,培養(yǎng)48小時(shí)后各組相對(duì)劃痕寬度分別為0.61、0.63、0.82,相對(duì)于兩個(gè)對(duì)照組,轉(zhuǎn)染ZEB2 siRNA組A549細(xì)胞的增殖和遷徙能力顯著降低(P0.05)。細(xì)胞侵襲實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,Control組和NC組過膜細(xì)胞數(shù)約為150個(gè)/視野,而轉(zhuǎn)染ZEB2 siRNA組約為40個(gè)/視野,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),說明該組細(xì)胞遷徙侵襲能力降低。細(xì)胞遷移實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞侵襲實(shí)驗(yàn)均證明下調(diào)ZEB2表達(dá)抑制了 A549細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力。這與上調(diào)miR-200c表達(dá)所致結(jié)果一致。7.Western blot方法檢測(cè)上調(diào)或下調(diào)miR-200c后EMT標(biāo)記物E-cadherin、N-cadherin、Vimentin 的表達(dá)水平。分別設(shè)對(duì)照組中 E-cadherin、N-cadherin、Vimentin蛋白表達(dá)量為單位1,則轉(zhuǎn)染miR-200c類似物組三者的相對(duì)表達(dá)量分別為2.10、0.28、0.22,三者的前后變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),可見過表達(dá)miR-200c能夠上調(diào)E-cadherin表達(dá),下調(diào)N-cadherin和Vimentin表達(dá)。與之相反,轉(zhuǎn)染miR-200c抑制劑組三者的相對(duì)表達(dá)量分別為0.53、1.56、1.5,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),說明降低miR-200c能夠下調(diào)E-cadherin、上調(diào)N-cadherin、Vimentin 表達(dá)。由此證明 miR-200c 通過 ZEB2/E-cadherin 影響 EMT從而抑制腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移。結(jié)論1.miR-200c在NSCLC腫瘤組織中顯著下調(diào)表達(dá),ZEB2上調(diào)表達(dá),兩者間負(fù)相關(guān);miR-200c表達(dá)水平與腫瘤TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量、腫瘤大小呈負(fù)相關(guān)性,與年齡、性別、病理類型、腫瘤分化程度、T分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無顯著相關(guān)。miR-200c有可能成為NSCLC診斷和監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展的生物標(biāo)記物。2.miR-200c在NSCLC細(xì)胞株A549、H358、H460和H1229中顯著下調(diào)表達(dá),在A549細(xì)胞株中下調(diào)表達(dá)最明顯。上調(diào)miR-200c能夠抑制A549細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲,進(jìn)一步驗(yàn)證了臨床樣本中的研究結(jié)果。證實(shí)miR-200c具有腫瘤抑制劑的作用,可能成為抑制NSCLC侵襲轉(zhuǎn)移的治療靶點(diǎn)。3.miR-200c在NSCLC A549細(xì)胞中直接靶向ZEB2抑制腫瘤的增殖、遷移和侵襲。miR-200c 的表達(dá)變化能夠影響 EMT 標(biāo)記物:E-cadherin、N-cadherin、Vimentin的表達(dá),證實(shí)miR-200c通過ZEB2/E-cadherin軸調(diào)控EMT,這有助于深入理解NSCLC侵襲轉(zhuǎn)移的發(fā)生機(jī)制,為研發(fā)新的抗腫瘤藥物提供理論依據(jù)。創(chuàng)新性1.首次證實(shí)在NSCLC腫瘤組織標(biāo)本中,miR-200c下調(diào)表達(dá),ZEB2上調(diào)表達(dá),兩者的表達(dá)負(fù)相關(guān)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)miR-200c表達(dá)水平與NSCLC腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量、TNM分期負(fù)相關(guān),與年齡、性別、病理類型、腫瘤分化程度、T分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無顯著相關(guān)。2.首次證實(shí)miR-200c在NSCLC A549細(xì)胞中直接靶向抑制ZEB2,從而影響EMT相關(guān)蛋白變化,降低腫瘤的增殖、遷移和侵襲能力。證實(shí)在NSCLC中miR-200c和ZEB2之間呈負(fù)調(diào)節(jié)關(guān)系。意義1.本研究證實(shí)了 miR-200c在NSCLC腫瘤組織和細(xì)胞系中下調(diào)表達(dá);miR-200c的表達(dá)水平與NSCLC腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量、TNM分期負(fù)相關(guān),推論miR-200c有可能成為NSCLC診斷和監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展的標(biāo)記物。2.本研究發(fā)現(xiàn)miR-200c表達(dá)水平越低,腫瘤越具有侵襲轉(zhuǎn)移傾向。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),在A549細(xì)胞株中上調(diào)miR-200c能夠降低腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移能力,提示miR-200c具有腫瘤抑制劑作用,有可能成為抗腫瘤新藥。3.本研究發(fā)現(xiàn)在NSCLC腫瘤組織中miR-200c和ZEB2間存在負(fù)相關(guān)性;在NSCLC A549細(xì)胞中進(jìn)一步證實(shí)miR-200c能夠通過ZEB2/E-cadherin軸抑制EMT,降低腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移能力,這有助于深入理解NSCLC侵襲轉(zhuǎn)移的發(fā)生機(jī)制,為開發(fā)抗腫瘤新藥提供理論依據(jù)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R734.2

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1 記者 李穎;特羅凱對(duì)中國(guó)非小細(xì)胞肺癌患者效果佳[N];科技日?qǐng)?bào);2007年

2 曉白;非小細(xì)胞肺癌研究獲重大進(jìn)展[N];人民日?qǐng)?bào);2008年

3 記者 張文天;非小細(xì)胞肺癌中醫(yī)藥綜合醫(yī)療方案研究進(jìn)展順利[N];科技日?qǐng)?bào);2009年

4 辛勇　張先穩(wěn);早期非小細(xì)胞肺癌的治療進(jìn)展[N];中國(guó)中醫(yī)藥報(bào);2004年

5 記者高新軍;專家提出 建非小細(xì)胞肺癌中醫(yī)臨床指南[N];中國(guó)中醫(yī)藥報(bào);2009年

6 上海長(zhǎng)海醫(yī)院呼吸科 夏陽 整理 邱志濤;非小細(xì)胞肺癌放虎歸山還是乘勝追擊[N];健康報(bào);2013年

7 記者 王丹;新研究揭示炎癥促非小細(xì)胞肺癌發(fā)生機(jī)制[N];健康報(bào);2014年

8 記者 李穎;凱美納成晚期非小細(xì)胞肺癌治療優(yōu)選方案[N];科技日?qǐng)?bào);2014年

9 白京麗;非小細(xì)胞肺癌最佳治療方案[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2000年

10 ;表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑在治療非小細(xì)胞肺癌中的作用[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2005年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 白艷（Bai Sally）;整合素αvβ5合并EGFR檢測(cè)用于非小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)移及預(yù)后評(píng)估的研究[D];復(fù)旦大學(xué);2013年

2 王筱恬;PLZF和DACH1的異常表達(dá)影響非小細(xì)胞肺癌發(fā)生與發(fā)展的分子機(jī)制[D];復(fù)旦大學(xué);2012年

3 洪專;木犀草素治療EGF受體繼發(fā)性突變的非小細(xì)胞肺癌的實(shí)驗(yàn)研究[D];南京大學(xué);2014年

4 張沛;ILT4在非小細(xì)胞肺癌中的作用及分子機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2015年

5 王世坤;RBP2誘導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌和食管鱗癌表皮間質(zhì)化[D];山東大學(xué);2015年

6 趙世俊;~(18)F-FDG PET/CT在非小細(xì)胞肺癌預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2013年

7 邱晨;影響非小細(xì)胞肺癌手術(shù)后遠(yuǎn)期生存的相關(guān)因素分析[D];山東大學(xué);2015年

8 姜遠(yuǎn)矚;術(shù)前血液學(xué)指標(biāo)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后關(guān)系的研究[D];山東大學(xué);2015年

9 朱良明;STAT3及其靶基因?qū)Ψ切〖?xì)胞肺癌生物學(xué)行為調(diào)控機(jī)制的初步實(shí)驗(yàn)研究[D];山東大學(xué);2015年

10 周菊;HPV-16感染對(duì)非小細(xì)胞肺癌和A549細(xì)胞的影響及miRNAs表達(dá)改變的研究[D];昆明醫(yī)科大學(xué);2015年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 王勇;誘導(dǎo)型一氧化氮合酶在非小細(xì)胞肺癌中表達(dá)的臨床意義[D];中國(guó)醫(yī)科大學(xué);2006年

2 陳婷;非小細(xì)胞肺癌調(diào)強(qiáng)放射治療預(yù)后因素分析[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

3 王波;單向式全胸腔鏡下解剖性肺葉切除術(shù)治療早期非小細(xì)胞肺癌的學(xué)習(xí)曲線[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

4 施桂清;血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合放化療治療非小細(xì)胞肺癌的療效及安全性研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

5 王靜;Eg5、Ki-67在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)及臨床意義[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

6 覃建穎;IL-21和Tc1細(xì)胞在非小細(xì)胞肺癌患者外周血及癌灶中的變化及相互作用[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2015年

7 張瑞;ⅢA-N2期非小細(xì)胞肺癌手術(shù)治療和放射治療的療效對(duì)比及相關(guān)預(yù)后因素的分析[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

8 石姣姣;基于多肽構(gòu)建抗腫瘤靶向藥物的應(yīng)用研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2015年

9 胡世霖;非小細(xì)胞肺癌中醫(yī)辨證分型與Napsin A、TTF-1在肺癌組織中表達(dá)的相關(guān)性研究[D];福建中醫(yī)藥大學(xué);2015年

10 王婷婷;細(xì)胞因子活化殺傷細(xì)胞治療非小細(xì)胞肺癌臨床研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

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本文編號(hào)：1803626