發(fā)布時(shí)間：2018-04-15 15:12

  本文選題：宮頸上皮內(nèi)瘤變 + 宮頸癌��； 參考：《青島大學(xué)》2015年博士論文

【摘要】：目的:1.探討宮頸上皮內(nèi)瘤變(Cervical Intraepithelial Neoplasia,CIN)及宮頸癌(Cervical Ccancer,CC)組織中人乳頭瘤病毒(Human Papillomaviruses,HPV)的整合狀態(tài)和基因型分布。2.探討宮頸癌組織中HPV16和HPV58的基因整合規(guī)律,整合位點(diǎn)分布及整合基因功能,分析其整合與宮頸癌臨床病理之間的聯(lián)系。方法:收集2008年5月至2013年5月在青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院行宮頸冷刀錐切術(shù)和宮頸癌根治術(shù)并具有完整病例資料患者的病理組織蠟塊共149例,通過全基因組測序和高通量病毒整合檢測方法,檢測149例標(biāo)本中HPV整合型別及其整合位點(diǎn)信息。結(jié)果:1.149例宮頸上皮內(nèi)瘤變和宮頸癌患者的平均年齡為42.30±7.49歲,93例檢測到HPV的整合,其平均年齡為41.34±6.84歲。45歲CIN及宮頸癌患者的HPV整合率高于≥45歲患者。2.149例組織樣本中,有93例發(fā)生了HPV的整合,其整合率為62.42%,HPV整合率隨其病變嚴(yán)重程度加重而升高(p0.01)。HPV在CIN3和宮頸癌中的整合率均明顯高于CIN1和CIN2(p均0.01)。在93例發(fā)生整合的病例中,HR-HPV整合率為83.87%,HR-HPV整合率隨病變嚴(yán)重程度增加而升高(p0.01)。3.在149例宮頸上皮內(nèi)瘤變和宮頸癌組織標(biāo)本中前五種常見的整合基因型(根據(jù)整合率遞減)為:HPV16(42.28%),58(20.13%),31(18.12%),35(16.11%)和33(8.05%);在35例CIN1標(biāo)本中,依次為HPV58(11.43%),52(8.57%)和56/66/68(均為5.71%);在35例CIN2標(biāo)本中,依次為HPV16/58(均為14.29%),33/66(均為8.57%)和52(5.71%);43例CIN3組織標(biāo)本中僅檢測出4種基因型整合,依次為HPV16(65.12%),58(16.28%),33(6.98%)和31(2.33%);在36例宮頸癌組織標(biāo)本中,依次為HPV16(80.56%),31(69.44%),35(66.67%),58(38.89%)和51(22.22%)。4.149例宮頸上皮內(nèi)瘤變及宮頸癌組織標(biāo)本中,檢測到多種型別的HPV整合。宮頸癌多重整合率達(dá)100%,明顯高于CIN組織中多重整合率(p0.01);在CIN組織中,HPV的多重整合率無明顯變化趨勢,與病變程度無相關(guān)性(p0.05)。CIN的HPV單一整合率明顯高于宮頸癌組織(p0.01);在CIN中,HPV的單一整合率均高于多重整合,且隨病變程度的加重而升高(p0.05)。5.HPV16在所有宮頸上皮內(nèi)瘤變及宮頸癌中的整合率達(dá)42.28%,整合位點(diǎn)廣泛分布于1號(hào)到X染色體,其中1號(hào),2號(hào),4號(hào),X和5號(hào)染色體上發(fā)生整合的樣本數(shù)最多。HPV 58在所有CIN及CC中的整合率達(dá)20.13%,整合位點(diǎn)也廣泛分布于1號(hào)到X染色體,其中5號(hào),9號(hào),2號(hào),3和4號(hào)染色體上發(fā)生整合的樣本數(shù)最多。HPV病毒斷裂可發(fā)生在E6到LCR中的任何基因,最常見的部位是L1和E1基因。在29例檢測到HPV 16整合組織中,有17例的整合發(fā)生在基因啟動(dòng)子區(qū)域,在14例HPV58整合組織中,有1例檢測出啟動(dòng)子區(qū)域的整合,在所有的94個(gè)整合位點(diǎn)所在的基因及其鄰近基因中,不乏與腫瘤發(fā)生及免疫功能相關(guān)的基因。6.HPV16和HPV58的整合均與宮頸癌的臨床分期有關(guān)(p均0.05)。當(dāng)病理類型為鱗癌,宮頸間質(zhì)浸潤深度≥1/2和淋巴血管間隙受累時(shí),HPV16的整合率升高;當(dāng)年齡≥50歲,組織學(xué)分化為中-低分化,宮頸間質(zhì)浸潤深度≥1/2,淋巴血管間隙受累和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí),HPV58的整合率升高,雖然兩種病毒的整合率在這些病理因素中均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但仍提示病毒整合是以上臨床病理因素可能的危險(xiǎn)因素,而病毒多次整合是宮頸間質(zhì)浸潤深度≥1/2和淋巴血管間隙受累可能的的高危因素。結(jié)論:1.HPV DNA整合更易發(fā)生于45歲以下的女性,故對(duì)于45歲以下宮頸上皮內(nèi)瘤變及宮頸癌患者應(yīng)加強(qiáng)隨訪管理。2.HPV和HR-HPV整合在宮頸上皮內(nèi)瘤變和宮頸癌中均有發(fā)生,其整合率隨其病變嚴(yán)重程度的加重而升高,提示HPV整合在宮頸癌發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。宮頸癌組織中多重整合率升高,而CIN組織中的單一整合率又與病變嚴(yán)重程度相平行,提示在宮頸上皮內(nèi)瘤變和宮頸癌的不同發(fā)展階段,HPV單一或多重的整合特點(diǎn)不盡相同,說明HPV整合在病變的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮不同的作用。3.青島地區(qū)宮頸上皮內(nèi)瘤變及宮頸癌中常見的HPV整合型別為:HPV16,58,31,35和33;隨著疾病嚴(yán)重程度的加重,HPV不同型別的整合檢出率發(fā)生變化。4.HPV16和HPV58基因可廣泛整合至宿主各染色體,分布無規(guī)律性。HPV病毒斷裂可發(fā)生在E6到LCR中的任何區(qū)域。L1基因是HPV16和HPV58最常見的斷裂部位,其次為E1基因。HPV16和HPV58整合位點(diǎn)均容易出現(xiàn)在腫瘤發(fā)生相關(guān)基因和免疫相關(guān)基因附近。5.在宮頸癌組織中,HPV16和HPV58整合事件發(fā)生與頻率隨臨床分期加重而升高;整合事件更容易發(fā)生在宮頸間質(zhì)浸潤深度≥1/2和淋巴血管間隙受累的樣本中。
[Abstract]:Objective: To investigate the 1. cervical intraepithelial neoplasia (Cervical Intraepithelial, Neoplasia, CIN) and cervical cancer (Cervical Ccancer, CC) of human papillomavirus (Human Papillomaviruses, HPV in the state of integration) and genotype distribution of.2. gene integration of HPV16 and HPV58 in cervical carcinoma, gene distribution and integration integration site function analysis between the integration and cervical cancer clinical pathology. Methods: from May 2008 to May 2013 in the Affiliated Hospital of Medical College of Qiingdao University underwent cold knife conization and radical resection of cervical cancer with pathological wax block complete case data of patients with a total of 149 cases, detection method by integrating whole genome sequencing and high-throughput the virus, 149 cases were detected in HPV integration type and integration site information. Results: the average age of the 1.149 cases of cervical intraepithelial neoplasia and cervical cancer patients was 42.30 + 7.49 years, 93 渚嬫嫻嬪埌HPV鐨勬暣鍚，

本文編號(hào)：1754643