本文選題：Kennedy病 + 雄激素受體基因�。� 參考：《山東大學(xué)》2015年博士論文

【摘要】：第一部分Kennedy病的臨床和遺傳學(xué)研究背景Kennedy病又稱脊髓延髓肌萎縮癥(spinal and bulbar muscular atrophy, SBMA),是一種X連鎖隱性遺傳的神經(jīng)系統(tǒng)遺傳變性病,患病率為1/40000,主要臨床表現(xiàn)為緩慢進(jìn)行性加重的面部肌肉、舌肌、頸部肌肉、四肢肢體近端或遠(yuǎn)端對稱性或非對稱性肌無力、肌萎縮,尤其以舌肌萎縮最具特征性,多有肌肉跳動,有時伴感覺障礙,常伴不完全性雄激素不敏感綜合征,如男性乳房發(fā)育、性功能障礙、睪酮或黃體酮升高等。血清肌酸激酶可輕到重度升高,肌電圖提示下運動單位損害,有時伴異常的感覺傳導(dǎo)速度,肌肉活檢示神經(jīng)源性改變,偶有肌源性改變。該病是由于雄激素受體(androgen receptor, AR)基因第1外顯子CAG重復(fù)序列異常擴增引起。正常健康人AR基因第1外顯子CAG重復(fù)次數(shù)為14～32個,平均21個,而Kennedy患者達(dá)40～55次,平均47次,40個即可確診。AR基因含8個外顯子,跨越約90kb；AR蛋白由919個氨基酸組成,是甾體激素受體超家族成員之一。因此Kennedy病屬于多聚谷氨酰胺病,該類疾病均是由于致病基因的CAG重復(fù)序列異常擴增,引起疾病蛋白內(nèi)多聚谷氨酰胺異常延長,最終導(dǎo)致該蛋白結(jié)構(gòu)和功能異常而致病,統(tǒng)稱polyQ擴增疾病。目前認(rèn)為Kennedy病患者AR基因CAG數(shù)目異常擴增,轉(zhuǎn)錄翻譯出含異常擴增多聚谷氨酰胺尾的AR蛋白,產(chǎn)生雄激素依賴性毒性作用。突變AR蛋白在細(xì)胞核內(nèi)異常聚集被認(rèn)為導(dǎo)致神經(jīng)變性的第一個步驟,同時突變AR蛋白翻譯后的異常修飾、相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄失調(diào)、神經(jīng)元軸突轉(zhuǎn)運障礙、線粒體功能障礙,以及運動神經(jīng)元非細(xì)胞自主變性、異常內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、細(xì)胞死亡通路的激活等,均在Kennedy病的發(fā)病過程中起重要作用,上述綜合因素最終導(dǎo)致腦干運動神經(jīng)元和脊髓前角細(xì)胞變性死亡而發(fā)病。Kennedy病目前尚無有效的治療,根據(jù)其發(fā)病機制,雄激素剝奪療法的研究最為深入并已成功進(jìn)行動物實驗,但臨床療效不理想。目的探討Kennedy病患者的AR基因突變特點,為Kennedy的基因診斷奠定基礎(chǔ)；研究Kennedy病的臨床特點,進(jìn)一步提高對該病的認(rèn)識。方法應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)結(jié)合DNA序列分析方法,對家系1的先證者及其大姐、家系2的先證者及其兄、家系3的散發(fā)患者進(jìn)行AR基因第1外顯子CAG重復(fù)序列長度檢測；對5例Kennedy病患者(來自上述2個家系和1例散發(fā)患者)的臨床表現(xiàn)、輔助化驗檢查資料進(jìn)行回顧性分析,并研究患者CAG重復(fù)次數(shù)與其發(fā)病年齡的相關(guān)性。結(jié)果1.遺傳學(xué)方面,2個Kennedy病家系和1例散發(fā)患者家系的遺傳方式符合X連鎖隱性遺傳特征。通過對AR基因第1外顯子三核苷酸CAG重復(fù)序列長度測定顯示,家系1先證者的CAG序列重復(fù)次數(shù)為48次,其大姐的重復(fù)次數(shù)為22次；家系2先證者及其兄的重復(fù)次數(shù)均為43次,家系3散發(fā)患者的重復(fù)次數(shù)為44次,所有患者AR基因CAG重復(fù)次數(shù)均大于40次,達(dá)到診斷Kennedy病的標(biāo)準(zhǔn)。2.臨床方面,5例Kennedy病患者分別是家系1患者Ⅲ2、Ⅲ4和Ⅲ6,家系2先證者Ⅲ2,家系3散發(fā)患者Ⅱ2。所有患者均為男性,平均年齡55.80±12.97歲；平均發(fā)病年齡48.20±8.70歲,發(fā)病平均5.33±1.53年后出現(xiàn)言語不清,1例散發(fā)患者發(fā)病11年后出現(xiàn)飲水嗆咳、輕度吞咽困難；平均病程7.60±5.32年。所有患者均為緩慢起病,逐漸出現(xiàn)肢體或全身肌肉力量下降,面部、肢體或全身的肌肉萎縮。常有肌肉跳動；4例患者有性功能障礙,家系2患者出現(xiàn)輕度乳腺發(fā)育。上述癥狀緩慢進(jìn)行性加重。查體示所有5例患者的面部、頸部、軀干及四肢肌肉萎縮,以舌肌萎縮最明顯,有舌肌纖顫,軀干及四肢可見肌束震顫,四肢肌力Ⅳ-Ⅴ級。家系2患者Ⅲ1,現(xiàn)年50歲,同樣存在AR基因CAG重復(fù)突變,但目前無臨床癥狀,可能為癥狀前患者。2例患者乳酸脫氫酶、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、羥丁酸脫氫酶輕度升高。3例化驗血清睪酮,僅1例輕度升高。神經(jīng)電生理檢查1例右側(cè)正中神經(jīng)復(fù)合肌肉動作電位波幅輕度降低,1例左側(cè)腓腸神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度輕度降低：3例行肌電圖提示廣泛神經(jīng)源性損害。1例行右上臂MR平掃檢查示右上臂外側(cè)肌群萎縮,脂肪浸潤。通過對3例先證者的CAG重復(fù)次數(shù)與發(fā)病年齡進(jìn)行直線相關(guān)分析顯示二者呈負(fù)相關(guān),但二者間無直線相關(guān)關(guān)系。結(jié)論Kennedy病患者AR基因第1外顯子CAG序列重復(fù)次數(shù)顯著增多為其基因突變的特點,其臨床特點為中年男性出現(xiàn)進(jìn)行性延髓肌和脊髓肌無力、萎縮,伴有不完全性雄激素不敏感綜合征。第二部分遺傳性痙攣性截癱的臨床和遺傳學(xué)研究背景遺傳性痙攣性截癱(hereditary spastic paraplegia, HSP或SPG)是一組以雙下肢進(jìn)行性肌張力增高和無力為特征的神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病。該病患病率為2/10萬～10/10萬。按臨床表現(xiàn)不同,SPG可分為單純型和復(fù)雜型,單純型只表現(xiàn)為痙攣性截癱,復(fù)雜型合并脊髓外損害表現(xiàn),如智能障礙、癲癇、椎體外系障礙、共濟失調(diào)、視神經(jīng)病變、周圍神經(jīng)病、皮膚魚鱗病等；按遺傳方式不同,SPG可分為常染色體顯性遺傳(autosomal dominant, AD)、常染色體隱性遺傳(autosomal recessive, AR)和X-連鎖隱性遺傳(X-linked recessive, XR),其中以AD遺傳最多見。目前該病已發(fā)現(xiàn)超過70個疾病基因位點,其中超過50個疾病基因已被克隆,其中SPG4基因型是最常見的AD遺傳性SPG,約占所有SPG的40%,疾病基因為spastin基因,目前已發(fā)現(xiàn)超過400種spastin基因突變,主要包括錯義、無義、剪切位點、插入、缺失突變等,大多數(shù)spastin蛋白突變均位于AAA區(qū)。Spastin基因含17個外顯子,跨越約110kb。Spastin蛋白由616個氨基酸組成,是AAA蛋白家族成員之一。該病主要病理改變?yōu)榧顾桦p側(cè)皮質(zhì)脊髓束變性和脫髓鞘,胸髓和腰髓處最明顯,雙側(cè)脊髓小腦束和薄束也有受累,脊髓Clarke柱顯著的神經(jīng)元缺失,少數(shù)情況下大腦皮質(zhì)運動區(qū)錐體細(xì)胞減少,如患者臨床表現(xiàn)為復(fù)雜型則存在其他病理改變,如周圍神經(jīng)病、大腦海馬神經(jīng)元缺失等。目前認(rèn)為SPG的發(fā)病機制為基因突變后導(dǎo)致疾病蛋白單體型不足、疾病蛋白毒性獲得功能、顯性負(fù)效應(yīng)或閡效應(yīng)模型學(xué)說,進(jìn)一步引起軸突轉(zhuǎn)運障礙、線粒體功能障礙、軸突和髓鞘發(fā)育異常、蛋白降解障礙、囊泡形成和膜轉(zhuǎn)運紊亂、脂質(zhì)代謝紊亂等,最終導(dǎo)致神經(jīng)元變性死亡而發(fā)病。對于SPG4,生理狀態(tài)下,spastin蛋白可通過N末端與微管發(fā)生結(jié)合,通過AAA區(qū)ATP酶活性調(diào)控ATP的水解,使微管分解。Spastin蛋白突變后,不能激活A(yù)TP酶,使長軸微管細(xì)胞骨架受損,同時特異性的破壞軸突內(nèi)線粒體和膜性細(xì)胞器的順向軸漿運輸,引起線粒體、微管、神經(jīng)絲等在軸突內(nèi)聚集,最終導(dǎo)致軸突轉(zhuǎn)運障礙、神經(jīng)元變性死亡。目前該病尚無有效治療方法。目的對常染色體顯性遺傳性痙攣性截癱2個家系和1例散發(fā)患者進(jìn)行spastin基因突變分析,為該病的基因診斷打下基礎(chǔ)；探討SPG患者的臨床特點,重點分析存在spastin基因突變家系的臨床特點,以加深對該病的認(rèn)識。方法應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)結(jié)合DNA序列分析方法,對包括先證者在內(nèi)的2個家系的成員和1例散發(fā)患者進(jìn)行spastin基因突變分析。對5例SPG患者(來自上述2個家系和1例散發(fā)患者)的臨床資料進(jìn)行回顧性分析,重點對存在spastin基因突變的家系內(nèi)的2例患者的臨床表現(xiàn)進(jìn)行詳細(xì)描述。結(jié)果1.遺傳學(xué)方面,通過DNA序列分析證實,家系1內(nèi)所有患者即先證者(Ⅲ1)及其母親(Ⅱ2)存在spastin基因第10外顯子c.1291C→T突變,突變導(dǎo)致spastin蛋白第431位氨基酸即精氨酸的密碼子CGA變成了未成熟終止密碼子TGA,從而產(chǎn)生截短Mrna及截短spastin蛋白,因此為無義突變。家系2先證者Ⅱ1和家系3散發(fā)患者Ⅱ2均未檢測到spastin基因突變。2.臨床方面,5例SPG患者來自2個AD遺傳SPG家系和1例散發(fā)患者,3男2女,平均年齡為41.60±21.87歲,平均發(fā)病年齡為23.40±17.44歲,平均病程為18.20±13.94年,所有患者均以雙下肢僵硬無力為首發(fā)癥狀,緩慢進(jìn)行性加重,2例患者存在尿頻癥狀。查體均示雙下肢肌張力增高,腱反射亢進(jìn),病理征陽性,1例患者髕陣攣陽性,3例患者踝陣攣陽性,4例患者為剪刀步態(tài),2例存在骨骼畸形,如足內(nèi)翻和弓形足。在發(fā)現(xiàn)spastin基因c.1291C→T突變的家系中,包括先證者在內(nèi)2例存活患者Ⅱ2、Ⅲ1,男女各1例,平均發(fā)病年齡為42.00±2.83歲；平均病程為15.00±12.73年,先證者母親Ⅱ2發(fā)病24年后仍能單手扶拐杖行走,有尿急尿頻癥狀。查體均示腱反射亢進(jìn),踝陣攣(+),均為剪刀步態(tài),患者Ⅱ2足內(nèi)翻畸形。先證者Ⅲ1血糖輕度升高,血清肌酸激酶稍高,顱腦及頸椎MR無特異性改變。肌電圖未見神經(jīng)源性或肌源性損害。結(jié)論spastin基因c.1291C→T突變可導(dǎo)致常染色顯性遺傳性痙攣性截癱,其患者發(fā)病年齡晚,臨床癥狀較輕,具有典型的單純型痙攣性截癱的臨床表現(xiàn)。
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【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R741

【參考文獻(xiàn)】

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1 張社卿;丁素菊;鄭惠民;蔣德科;李林國;余龍;;Kennedy病一家系的臨床和分子遺傳學(xué)[J];中華神經(jīng)科雜志;2006年11期

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本文編號：1745847