本文選題：大腸癌　切入點：轉(zhuǎn)移　出處：《南方醫(yī)科大學》2017年博士論文

【摘要】：大腸癌是發(fā)病率及致死率皆高的常見惡性腫瘤,轉(zhuǎn)移和復發(fā)是患者死亡的主要原因。雖然大腸癌的診療技術隨著輔助化療和多學科協(xié)作治療的發(fā)展取得了長足的進展,但伴有轉(zhuǎn)移或復發(fā)大腸癌患者的預后并不理想。隨著基因技術的發(fā)展,利用高通量技術探尋大腸癌發(fā)展和轉(zhuǎn)移過程中的關鍵致病基因,尋找能為臨床診斷及用藥帶來價值的生物標記物,研究相關基因的生物學功能,為大腸癌的治療提供理論依據(jù)為目前研究的熱點。本論文由以下三個部分內(nèi)容組成:1、大腸癌的分子診斷及分子頻譜研究本研究共收集36例III、IV期大腸癌患者的組織及外周血樣本,將樣本的DNA提取后利用Ion Proton高通量測序平臺進行靶向捕獲測序及生物信息學分析,發(fā)現(xiàn)在77.27%的患者中,基因突變在組織類型間表現(xiàn)相對一致,通過血液樣本進行的捕獲測序結(jié)果有可能作為精準診斷或者用藥指導的依據(jù)。在捕獲測序中,我們發(fā)現(xiàn)突變頻率較高的基因為TP53、KRAS、APC和KIT。接著,我們評估了外周血KRAS突變狀態(tài)與腫瘤分期的相關性,外周血KRAS突變組與KRAS野生型組相比,伴隨更多的突變位點,與腫瘤分期存在一定的相關性,相比傳統(tǒng)臨床指標CEA、CA199等更有臨床診斷價值。2、大腸癌中原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶差異SNP與CNV的比較研究收集3名患者的大腸癌原發(fā)灶和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移共計6例樣本。通過芯片檢測和生物信息學方法分析差異SNPs與CNVs。通過GO與KEGG分析,我們發(fā)現(xiàn)大腸癌原發(fā)灶和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶在細胞粘附和血管生成的生物學功能與信號轉(zhuǎn)導通路上存在一定的差異,同時,發(fā)現(xiàn)大腸癌原發(fā)灶和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶間差異SNP引起編碼改變的基因有KIT、gHR,IL3和TSLP等基因。另外,我們發(fā)現(xiàn)并驗證了大腸癌原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶上的三個差異CNVs(chr13:65798303-65883830;chr19:58540860-58570697;chr22:19966749-19985507),這三個 CNVs 在大腸癌的原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶中存在顯著差異,且這三個差異CNVs可能成為評估大腸癌發(fā)展階段的生物標志物。3、KIT基因在大腸癌中的生物學功能研究在前期研究中,我們發(fā)現(xiàn)KIT基因的突變與大腸癌的發(fā)生和發(fā)展密切相關,故而我們選擇KIT基因進行了細胞功能實驗進一步驗證其與大腸癌的關系。首先,我們利用qPCR比較了大腸癌組織和癌旁組織中的KIT的表達量,發(fā)現(xiàn)大腸癌組織KIT的表達量顯著高于癌旁組織。接著我們在細胞水平,利用siRNA載體敲除KIT基因,通過CCK-8和克隆形成實驗發(fā)現(xiàn)大腸癌細胞的增殖能力顯著降低;通過Transwell實驗發(fā)現(xiàn)大腸癌細胞侵襲遷移能力顯著降低,且在敲除KIT后促使大腸癌細胞由間質(zhì)向上皮轉(zhuǎn)化,導致細胞遷移能力下降。研究結(jié)果表明KIT是一個潛在的治療大腸癌的靶標。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R735.34

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本文編號：1705318