本文選題：MINA　切入點(diǎn)：膠質(zhì)母細(xì)胞瘤　出處：《西南大學(xué)》2017年博士論文　論文類(lèi)型：學(xué)位論文

【摘要】：膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblasoma,GBM)為IV級(jí)、惡性程度最高的膠質(zhì)瘤,具有高增殖、高浸潤(rùn)、高復(fù)發(fā),手術(shù)難以切除、放療化療抵抗等特點(diǎn),目前療效不甚理想,尋找新的治療靶點(diǎn)尤為迫切。MINA(MYC induced nuclear antigen)屬于組蛋白去甲基化酶JMJD家族,具有H3K9me3去甲基化功能,在多種腫瘤中高表達(dá)且預(yù)示著較差的病人預(yù)后,然而目前對(duì)MINA在腫瘤中的具體作用及作用機(jī)制尚不清楚。本論文主要研究了MINA在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中所扮演的角色,從體外細(xì)胞水平及體內(nèi)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物水平深入探索了MINA對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞增殖與腫瘤生長(zhǎng)的影響及潛在的分子機(jī)制,并結(jié)合臨床數(shù)據(jù)庫(kù)及臨床組織樣本分析,對(duì)MINA作為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療靶標(biāo)的可行性進(jìn)行了評(píng)估,揭示了MINA在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中可能扮演的原癌基因的角色。主要研究結(jié)果如下:1、MINA在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中廣泛表達(dá),且MINA的表達(dá)與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的預(yù)后成負(fù)相關(guān)為了探討MINA在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中扮演的角色,我們首先在若干膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系包括LN-229、U-251 MG、U-87 MG、U-118 MG和A-172中檢測(cè)分析了MINA的表達(dá)情況。我們分別利用RT-PCR和Western blot檢測(cè)了MINA在上述細(xì)胞系中的m RNA和蛋白表達(dá)水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)MINA在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系中普遍表達(dá),且相對(duì)惡性的細(xì)胞中MINA的表達(dá)量高于相對(duì)良性細(xì)胞的MINA表達(dá)量。通過(guò)病理分析多個(gè)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤臨床組織樣本和其相應(yīng)癌旁組織樣本中MINA的表達(dá)情況,我們發(fā)現(xiàn),膠質(zhì)母細(xì)胞瘤臨床組織樣本中MINA的表達(dá)量顯著高于其相應(yīng)癌旁組織樣本中MINA的表達(dá)量,且在癌旁組織樣本(接近于正常組織)中,MINA幾乎不表達(dá)。進(jìn)一步地,我們利用R2檢索多個(gè)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤及膠質(zhì)瘤預(yù)后數(shù)據(jù)庫(kù),分析MINA的表達(dá)與患者預(yù)后及腫瘤分級(jí)的關(guān)系,結(jié)果發(fā)現(xiàn)高表達(dá)MINA的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和膠質(zhì)瘤病人有著更差的預(yù)后情況,MINA表達(dá)量越高患者生存時(shí)間越短,越容易復(fù)發(fā);且MINA的表達(dá)量與膠質(zhì)瘤的分級(jí)成正相關(guān),等級(jí)越高惡性程度越高的膠質(zhì)瘤中MINA的表達(dá)量也越高。這些結(jié)果暗示MINA在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中極有可能扮演著一個(gè)原癌基因的角色,為我們后續(xù)進(jìn)一步研究MINA在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的作用奠定了基礎(chǔ)并提供了現(xiàn)實(shí)意義。2、MINA調(diào)控膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和克隆形成能力依據(jù)MINA可能在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中扮演原癌基因角色的結(jié)論,我們對(duì)MINA在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中扮演的角色進(jìn)行了探討與驗(yàn)證。我們利用慢病毒介導(dǎo)的短發(fā)夾RNA(short hairpin RNA,sh RNA)干擾技術(shù)在兩個(gè)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系LN-229和U-87 MG中下調(diào)了MINA的表達(dá),并隨后在下調(diào)MINA表達(dá)后的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中進(jìn)行了生物學(xué)功能性分析。首先我們檢測(cè)了下調(diào)MINA對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和活力的影響。通過(guò)鏡檢及MTT細(xì)胞生長(zhǎng)活力檢測(cè)實(shí)驗(yàn),我們發(fā)現(xiàn),下調(diào)MINA的表達(dá)之后,膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)活力明顯受到抑制且MINA對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的影響存在著一定的劑量關(guān)系,MINA表達(dá)量越高,膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)越快。進(jìn)一步地,我們進(jìn)行了5-溴脫氧尿嘧啶核苷(5-Bromo-2-deoxy Uridine,Brd U)熒光染色實(shí)驗(yàn),檢測(cè)了干擾MINA之后膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的增殖能力。結(jié)果發(fā)現(xiàn),對(duì)照組比干擾組具有明顯更高的Brd U陽(yáng)性率,說(shuō)明干擾MINA之后,膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的增殖能力受到了顯著抑制。此外,我們還對(duì)干擾MINA之后的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞進(jìn)行了Soft-Agar軟瓊脂實(shí)驗(yàn),檢測(cè)其克隆形成能力。結(jié)果顯示,無(wú)論是克隆形成的數(shù)量還是大小,干擾組的數(shù)值都顯著小于對(duì)照組。說(shuō)明干擾MINA之后,膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的克隆形成能力受到了顯著抑制。這些結(jié)果說(shuō)明,MINA對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和克隆形成至關(guān)重要。為了對(duì)MINA在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和克隆形成過(guò)程中的重要作用提供更多的證據(jù)支撐,我們?cè)诟蓴_MINA后的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中通過(guò)過(guò)表達(dá)手段回復(fù)了MINA的表達(dá),以期檢測(cè)其生長(zhǎng)、增殖和克隆形成能力是否得以回復(fù)。我們根據(jù)sh MINA#2短發(fā)夾RNA的靶向作用位點(diǎn),設(shè)計(jì)了可以成功過(guò)表達(dá)而不被sh MINA#2靶向性降解且蛋白序列與野生型MINA無(wú)差別的MINA-R,并驗(yàn)證了在干擾MINA之后,回復(fù)MINA-R可顯著回復(fù)MINA的表達(dá)。利用MTT法檢測(cè)細(xì)胞生長(zhǎng)曲線(xiàn),Brd U法檢測(cè)細(xì)胞增殖,Soft-Agar軟瓊脂實(shí)驗(yàn)檢測(cè)細(xì)胞克隆形成能力等,我們發(fā)現(xiàn),在干擾MINA之后再次回復(fù)MINA成功地挽救了細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和克隆形成。這些結(jié)果更加強(qiáng)力地說(shuō)明MINA確實(shí)起到了促進(jìn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和克隆形成的作用。3、MINA調(diào)控膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的細(xì)胞周期進(jìn)程為了進(jìn)一步探索MINA如何調(diào)節(jié)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的增殖,我們選取了干擾MINA后3天和5天的LN-229細(xì)胞送去生物公司進(jìn)行了Microarray微陣列基因芯片測(cè)序,大數(shù)據(jù)分析了下調(diào)MINA之后基因表達(dá)的變化情況。通過(guò)基因本體(Gene Ontology,GO)分析KEGG通路分析我們發(fā)現(xiàn),因干擾MINA而下調(diào)的基因顯著富集在與細(xì)胞周期進(jìn)程相關(guān)的基因本體項(xiàng)以及“CDK調(diào)控的DNA復(fù)制”通路。利用碘化丙啶(propidium iodide,PI)對(duì)DNA進(jìn)行染色,通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)甄別細(xì)胞所處的周期時(shí)期的方法,我們進(jìn)一步探索了MINA的表達(dá)變化對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的周期進(jìn)程的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn),干擾MINA之后的LN-229和U-87 MG細(xì)胞周期均在G1期和G2/M期有顯著的PI染色峰,其所占比率明顯高于對(duì)照組,且二者的S期比率明顯減少至幾乎沒(méi)有,說(shuō)明下調(diào)MINA之后二者的細(xì)胞周期明顯阻滯在了G1期和G2/M期,DNA的復(fù)制合成明顯受到了抑制。并且,在干擾MINA之后再次回復(fù)MINA的表達(dá)使細(xì)胞復(fù)制期各階段的占比回復(fù)到了與對(duì)照組相近的表型,說(shuō)明回復(fù)MINA成功促使了細(xì)胞周期從G1期到S期再到G2/M期的轉(zhuǎn)換。這些結(jié)果說(shuō)明MINA的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞周期的進(jìn)程至關(guān)重要。4、MINA通過(guò)轉(zhuǎn)錄激活Cyclins和CDKs的表達(dá)從而調(diào)控膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞周期進(jìn)程為了對(duì)MINA如何調(diào)控細(xì)胞周期進(jìn)程的分子機(jī)制獲得更深入的了解,我們進(jìn)一步分析了我們的Microarray基因芯片數(shù)據(jù),發(fā)現(xiàn)下調(diào)MINA之后,一些細(xì)胞周期蛋白(Cyclins)基因和細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)激酶(CDKs)基因被顯著下調(diào),且3天和5天的結(jié)果呈現(xiàn)一個(gè)時(shí)間累積效應(yīng)。進(jìn)一步的驗(yàn)證結(jié)果顯示,下調(diào)MINA的表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞周期相關(guān)基因CCNB,CCND,CCNE,CDK1,CDK2和CDK4在m RNA水平顯著的下調(diào);下調(diào)MINA之后,Cyclin B1,D1,E2和CDK1,CDK2以及CDK4蛋白水平的表達(dá)同樣受到了顯著的抑制。此外,干擾MINA之后再次回復(fù)MINA的表達(dá)成功反轉(zhuǎn)了這一抑制效應(yīng),并顯著上調(diào)了這些蛋白的表達(dá)。Cyclin D/CDK4復(fù)合體以及Cyclin E/CDK2復(fù)合體為細(xì)胞周期從G1期到S期的進(jìn)程所需,而Cyclin B/CDK1復(fù)合體則對(duì)細(xì)胞周期通過(guò)G2/M檢查點(diǎn)至關(guān)重要。MINA的表達(dá)情況直接影響著這些復(fù)合體的表達(dá),進(jìn)一步說(shuō)明MINA調(diào)控膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期進(jìn)程。進(jìn)一步地,我們利用染色質(zhì)免疫共沉淀(chromatin immunocoprecipitation,Ch IP)結(jié)合定量PCR(quantitative real-time PCR,q PCR)技術(shù)(Ch IP-q PCR),檢測(cè)MINA能否結(jié)合在這些細(xì)胞周期相關(guān)基因的啟動(dòng)子上。結(jié)果發(fā)現(xiàn),和我們的預(yù)期一致,MINA分別在CCNE2啟動(dòng)子上的-1408~-1289區(qū)域、CDK2啟動(dòng)子上的-476~-366區(qū)域、CCND1啟動(dòng)子上的-469~-363區(qū)域、CDK4啟動(dòng)子上的-379~-293區(qū)域和+604~+762區(qū)域以及CDK1啟動(dòng)子的-1094~-1021區(qū)域顯著富集,其中CCNE2、CDK2、CDK4的富集尤為明顯。為了進(jìn)一步驗(yàn)證我們的結(jié)果,我們進(jìn)行了雙熒光素報(bào)告系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)(dual luciferase reporter assay)。結(jié)果發(fā)現(xiàn),下調(diào)MINA的表達(dá)后,CDK2和CDK4啟動(dòng)子的活性明顯降低,說(shuō)明MINA可以增強(qiáng)細(xì)胞周期相關(guān)基因的啟動(dòng)子活性。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí),MINA通過(guò)轉(zhuǎn)錄激活Cyclins和CDKs的表達(dá)從而調(diào)控膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞周期進(jìn)程。5、MINA通過(guò)其Jmj C結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)的H3K9去甲基化調(diào)控細(xì)胞周期相關(guān)基因的表達(dá)越來(lái)越多的證據(jù)表明,組蛋白的表觀遺傳修飾在基因的轉(zhuǎn)錄激活或抑制中扮演重要的角色,我們進(jìn)一步探索了MINA對(duì)細(xì)胞周期相關(guān)基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控是否與H3K9的去甲基化有關(guān)。首先,我們檢測(cè)了下調(diào)MINA之后LN-229細(xì)胞的H3K9甲基化狀態(tài)。Western blot結(jié)果顯示,下調(diào)MINA之后H3K9上的三甲基化水平顯著升高,而一甲基化水平顯著降低,證明MINA確實(shí)可以介導(dǎo)H3K9從三甲基到一甲基的去甲基化。接著,我們刪除了維持MINA去甲基化功能必不可少的JmjC結(jié)構(gòu)域,構(gòu)建了同樣具有sh MINA#2靶定抗性的MINAΔJmj C-R。利用缺失-功能性回復(fù)/失活回復(fù)的手段,我們研究了sh MINA#2、sh MINA#2/MINA-R以及sh MINA#2/MINAΔJmj C-R處理組中H3K9的甲基化狀態(tài)以及細(xì)胞周期關(guān)鍵蛋白的表達(dá)情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn),H3K9me1、Cyclin E2、CDK2以及CDK4的表達(dá)水平隨MINA的下調(diào)而下調(diào),H3K9me3反之,說(shuō)明MINA的下調(diào)阻滯了H3K9由三甲基到一甲基的去甲基化,從而不能激活細(xì)胞周期相關(guān)蛋白的表達(dá);在干擾MINA后再次回復(fù)有功能的MINA反轉(zhuǎn)了這一結(jié)果,促使H3K9成功地去甲基化,從而挽救了細(xì)胞周期相關(guān)蛋白的表達(dá)。然而,干擾MINA之后回復(fù)Jmj C結(jié)構(gòu)域缺失的MINA突變體卻對(duì)上述蛋白的表型幾乎未產(chǎn)生任何影響,說(shuō)明MINA依賴(lài)其Jmj C結(jié)構(gòu)域行使表觀遺傳的轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能。6、MINA通過(guò)調(diào)控細(xì)胞周期影響膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的生長(zhǎng)為了研究MINA在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤生長(zhǎng)中的作用,我們通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了體內(nèi)水平的探究。我們利用NOD/SCID荷瘤免疫缺陷小鼠模型進(jìn)行了皮下成瘤實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示,與Control對(duì)照組相比,下調(diào)MINA之后的LN-229細(xì)胞成瘤能力明顯減弱,腫瘤的生長(zhǎng)受到顯著抑制,且所成腫瘤的體積和重量的值都遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于Control對(duì)照組;干擾MINA之后再次回復(fù)有功能的MINA-R則成功挽救了LN-229細(xì)胞的成瘤能力,腫瘤的生長(zhǎng)和移植瘤體積及重量都明顯得到回復(fù);然而,經(jīng)過(guò)同樣的生長(zhǎng)時(shí)間,干擾MINA之后再次回復(fù)去甲基化功能缺失的MINAΔJmj C-R的LN-229細(xì)胞則未能反轉(zhuǎn)sh MINA#2 LN-229細(xì)胞的成瘤抑制,無(wú)論是腫瘤的生長(zhǎng)還是移植瘤的體積、重量,均顯示顯著比Control組和sh MINA#2/MINA-R組更低的水平。這些結(jié)果說(shuō)明MINA對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的體內(nèi)成瘤及腫瘤生長(zhǎng)至關(guān)重要,且MINA對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤成瘤及腫瘤生長(zhǎng)的調(diào)控同樣依賴(lài)其Jmj C結(jié)構(gòu)域所起的功能。為了驗(yàn)證我們研究所得出的體外機(jī)制在是否同樣適用于體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程,我們通過(guò)生物學(xué)和病理學(xué)分析,進(jìn)一步對(duì)體內(nèi)機(jī)制進(jìn)行了探索與驗(yàn)證。結(jié)果顯示,體內(nèi)所生成的移植瘤中蛋白的表達(dá)情況與體外培養(yǎng)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系中蛋白的表達(dá)情況一致:與Control對(duì)照組相比,下調(diào)MINA之后的LN-229所長(zhǎng)成的移植瘤中,Cyclin B1、D1、E2,CDK1、2、4以及H3K9me1的表達(dá)均顯著下調(diào),而H3K9me3的表達(dá)顯著上升;下調(diào)MINA后回復(fù)有去甲基化功能的MINA-R成功反轉(zhuǎn)了這一表型;然而下調(diào)MINA后回復(fù)去甲基化活性缺失的MINAΔJmj C-R則不能反轉(zhuǎn)這一表型;Control組和sh MINA#2/MINA-R組的腫瘤組織比sh MINA#2組和sh MINA#2/MINAΔJmj C-R組的腫瘤組織顯示出更加惡性的表征,且腫瘤組織的惡性程度與功能性的MINA表達(dá)正相關(guān)。此外,功能性MINA的表達(dá)還和細(xì)胞增殖標(biāo)記物Ki67的表達(dá)正相關(guān),二者呈現(xiàn)同步的變化情況,且與腫瘤組織的惡性程度一致,說(shuō)明MINA對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的成瘤和生長(zhǎng)至關(guān)重要,暗示MINA在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中很可能扮演著原癌基因的角色。綜上所述,MINA的表達(dá)與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的預(yù)后呈負(fù)相關(guān),MINA通過(guò)對(duì)H3K9的去甲基化轉(zhuǎn)錄激活細(xì)胞周期關(guān)鍵蛋白的表達(dá),從而促使細(xì)胞周期順利進(jìn)行,促進(jìn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的細(xì)胞增殖和腫瘤生長(zhǎng)。本研究揭示了MINA在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中可能扮演的原癌基因角色,為MINA作為新的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療靶標(biāo)提供了理論基礎(chǔ)和現(xiàn)實(shí)意義。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：西南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類(lèi)號(hào)】：R739.4

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6 顏偉;張偉;游贛;王永志;劉彥偉;楊沛;江濤;;甲基鳥(niǎo)嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶蛋白表達(dá)和促進(jìn)甲基化在中國(guó)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中的臨床關(guān)系[A];2011中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)外科學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2011年

7 江濤;陳寶師;袁芳;李桂林;李少武;邱曉光;王忠誠(chéng);;膠質(zhì)母細(xì)胞瘤臨床治療經(jīng)驗(yàn)[A];中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)外科醫(yī)師分會(huì)第二屆全國(guó)代表大會(huì)論文匯編[C];2007年

8 鄭秀玨;黃欣;李谷;曹飛;龔江標(biāo);;膠質(zhì)母細(xì)胞瘤術(shù)后同步放化療的臨床分析[A];2009年浙江省神經(jīng)外科學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編[C];2009年

9 路翠平;;四十例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤術(shù)后護(hù)理體會(huì)[A];2011中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)外科學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2011年

10 賀虎;李明武;牛朝詩(shī);;膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞能夠分化為內(nèi)皮細(xì)胞以促進(jìn)腫瘤血管生成[A];2011中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)外科學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2011年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前7條

1 匡遠(yuǎn)深;治療首次術(shù)后腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 放化療同步優(yōu)于單純放療[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2008年

2 吳劍鵬;南方醫(yī)院牽手多家醫(yī)院聯(lián)合開(kāi)展膠質(zhì)母細(xì)胞瘤研究[N];科技日?qǐng)?bào);2014年

3 煒聞;Avastin獲準(zhǔn)用于治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2009年

4 谷文;FDA批準(zhǔn)Avastin 用于治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2009年

5 王小龍;一種化合物可引發(fā)癌細(xì)胞“自爆”[N];科技日?qǐng)?bào);2014年

6 孫行之邋(編譯);抵御腫瘤,疫苗將成為利器[N];第一財(cái)經(jīng)日?qǐng)?bào);2008年

7 Tracy Staton 編譯 石軍;羅氏公開(kāi)數(shù)據(jù)證“有效”[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2014年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 岳琪;調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的預(yù)后作用及分化機(jī)制研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

2 陳鑫;CKS2在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的表達(dá)及其對(duì)腫瘤生物學(xué)行為的影響和機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2015年

3 呂磊;阿西替尼對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤及其腫瘤干細(xì)胞治療作用的研究[D];復(fù)旦大學(xué);2013年

4 周濟(jì);NTS/NTR1信號(hào)對(duì)人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞自我更新及侵襲能力的影響及機(jī)制[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2015年

5 李紅偉;KAP調(diào)節(jié)ROCK2和Cdk2在RNA激活的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤侵襲途徑[D];鄭州大學(xué);2014年

6 劉永良;沉默STAT5b的表達(dá)對(duì)人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤U251細(xì)胞增殖抑制及其機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2015年

7 紀(jì)祥軍;Nrf2在人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤血管生成中的作用研究[D];南京大學(xué);2013年

8 阮健;MicroRNA-181c對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的抑制作用及其機(jī)制研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2015年

9 姚軼群;RPS15A通過(guò)AKT調(diào)控細(xì)胞周期促進(jìn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞增殖、遷移的體內(nèi)和體外研究[D];大連醫(yī)科大學(xué);2015年

10 呂秀鵬;體細(xì)胞MCL-1基因突變對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤發(fā)病機(jī)理的影響及其機(jī)制的研究[D];大連醫(yī)科大學(xué);2015年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 邱獻(xiàn)新;Notch通路血管配體DLL4和Jagged1與原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤瘤周水腫及預(yù)后的關(guān)系[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

2 林國(guó)詩(shī);pSTAT3-VEGF信號(hào)通路與新診斷幕上膠質(zhì)母細(xì)胞瘤瘤周水腫及預(yù)后的關(guān)系[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

3 韓曉;miR-584對(duì)人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤侵襲和遷移能力的影響[D];山東大學(xué);2015年

4 張X;貝伐單抗聯(lián)合替莫唑胺同步放療治療新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤有效性安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2015年

5 陳加貝;GBM個(gè)體化手術(shù)切除及分子標(biāo)記物與磁共振影像的相關(guān)性研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2015年

6 歐陽(yáng)佳;毛蕊異黃酮通過(guò)調(diào)控TGF-β介導(dǎo)的間質(zhì)化改變抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤遷徙和侵襲[D];南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院;2015年

7 王兵;Mda-9/Syntenin在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞增殖、侵襲和遷移過(guò)程中的作用及分子機(jī)制[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2015年

8 顧佳瑤;白藜蘆醇對(duì)大鼠膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的抑制作用及其與STAT3信號(hào)通路的關(guān)系[D];大連醫(yī)科大學(xué);2015年

9 劉婷婷;AQP4在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤發(fā)展中的作用[D];安徽大學(xué);2016年

10 陳枉枉;MicroRNA-205靶向調(diào)控FRAT1抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤惡性轉(zhuǎn)化進(jìn)程的研究[D];蘇州大學(xué);2016年

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本文編號(hào)：1621513