本文選題：自身免疫性肝炎　切入點：脾切除　出處：《天津醫(yī)科大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：研究背景:自身免疫性肝炎(Autoimmune hepatitis,AIH)的發(fā)病與免疫系統(tǒng)功能紊亂有關(guān),AIH肝硬化患者預(yù)后差,由于存在諸多禁忌癥而不能使用免疫抑制進(jìn)行有效的治療。AIH肝硬化患者常常伴隨脾功能亢進(jìn),脾切除治療后可以有效緩解門靜脈高壓癥狀。我們以往的研究證實了脾切除可以減少患者脾功能亢進(jìn)的癥狀,改變機(jī)體的免疫狀態(tài),本研究將在AIH肝硬化患者體內(nèi)研究脾切除對其免疫細(xì)胞分化和免疫環(huán)境的影響,從而闡明其影響AIH肝硬化患者免疫功能的機(jī)制。本研究將在AIH肝硬化患者和動物模型中,進(jìn)一步研究脾切除對其免疫細(xì)胞分化和免疫環(huán)境產(chǎn)生影響的通路,尋找可干預(yù)的潛在靶點。研究對象:本研究納入從2005年1月份至2016年12月份,在天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院消化科和普通外科經(jīng)過臨床及病理檢查,確診自身免疫性肝炎肝硬化患者20例,脾切除后8例患者,另外慢性肝炎(乙肝)肝硬化患者30例,脾切除后15例患者作為對照。收集患者的外周血檢測血常規(guī),肝功能和免疫學(xué)指標(biāo);檢測外周血中趨化因子和細(xì)胞因子的表達(dá)變化;利用流式細(xì)胞術(shù)檢測外周血CD4+,CD8+T細(xì)胞亞群的比例變化;進(jìn)一步研究與免疫耐受相關(guān)的巨噬細(xì)胞亞群的分化情況。利用刀豆蛋白(Con A)建立模型,研究脾切除對于CD8+T細(xì)胞表面PD-1(Programmed death-1)等分子表達(dá)的影響,以及對于糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)腫瘤壞死因子受體GITR(glucocorticoid—induced tumor necrosis factor receptor)和關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子NF-κB表達(dá)的影響,討論T細(xì)胞耗竭與AIH發(fā)生發(fā)展的關(guān)系。研究結(jié)果:我們的研究發(fā)現(xiàn),AIH肝硬化患者切脾隨訪6個月后其臨床和生化指標(biāo)顯著改善,脾功能亢進(jìn)相關(guān)癥狀好轉(zhuǎn)。脾切除可以抑制免疫趨化因子CXCL9和IP-10的表達(dá),抑制CD4+T細(xì)胞的過度活化,增加外周血CD8+T細(xì)胞的比例。和對照組患者相比,AIH肝硬化患者以M1型巨噬細(xì)胞活化為主,脾切除促進(jìn)免疫耐受相關(guān)的CD14+CD16+CD206+CD163+M2c型巨噬細(xì)胞增多,促使AIH肝硬化患者中M1型巨噬細(xì)胞向M2型轉(zhuǎn)化,可能與促進(jìn)組織的修復(fù),減少自身免疫反應(yīng)對肝細(xì)胞的破壞有關(guān)。進(jìn)一步我們發(fā)現(xiàn),AIH肝硬化患者肝臟內(nèi)CD8+T細(xì)胞增多,利用外周血進(jìn)一步分析,脾切除患者外周血中CD8+T細(xì)胞表達(dá)PD-1上調(diào),同時伴隨CD160上調(diào)和4-1BB表達(dá)抑制,而且,與激素調(diào)節(jié)有關(guān)的GITR信號也在脾切除后患者的外周血中上調(diào)。進(jìn)一步研究與控制上述分子表達(dá)的核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的二聚體組分,發(fā)現(xiàn)脾切除可以促進(jìn)p50-p50二聚體的DNA結(jié)合活性,這有助于抑制過度的免疫反應(yīng)。研究結(jié)論:脾切除可以改善AIH肝硬化患者的臨床和生化指標(biāo),脾功能亢進(jìn)的緩解有助于增加患者使用免疫抑制劑使用的機(jī)會。脾切除不僅可以增加免疫抑制相關(guān)的M2c型巨噬細(xì)胞的比例,還可以促進(jìn)CD8+T細(xì)胞表達(dá)PD-1分子上調(diào),誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭表型表達(dá),為AIH肝硬化患者未來治療提供了新的思路。
[Abstract]:Background: the pathogenesis of autoimmune hepatitis autoimmune hepatitis (AIH) is associated with the dysfunction of the immune system. The prognosis of patients with AIH cirrhosis is poor. Because of many contraindications, immunosuppression can not be used to effectively treat. AIH cirrhosis patients are often accompanied by hypersplenism. Splenectomy can effectively relieve the symptoms of portal hypertension after splenectomy. Our previous studies have confirmed that splenectomy can reduce the symptoms of hypersplenism and change the immune state of the body. In this study, the effects of splenectomy on immune cell differentiation and immune environment in patients with AIH cirrhosis were studied to elucidate the mechanisms that affect the immune function of patients with AIH cirrhosis. This study will be carried out in AIH cirrhosis patients and animal models. To further study the pathway of splenectomy on its immune cell differentiation and immune environment, and to find potential targets for intervention. After clinical and pathological examination, 20 cases of autoimmune hepatitis cirrhosis, 8 cases of splenectomy and 30 cases of chronic hepatitis (hepatitis B) cirrhosis were confirmed in the Department of Digestive and General surgery, Tianjin Medical University General Hospital. After splenectomy, 15 patients were used as controls. The peripheral blood samples were collected to detect the blood routine, liver function and immunological indexes, and the expression of chemokines and cytokines in peripheral blood were detected. Flow cytometry was used to detect the percentage of CD8 T cell subsets in peripheral blood of CD4, to further study the differentiation of macrophage subsets related to immune tolerance, and to establish a model by using concanavalin (Con A). To investigate the effects of splenectomy on the expression of PD-1(Programmed death-1 and other molecules on the surface of CD8 T cells, and on glucocorticoid-induced expression of tumor necrosis factor receptor GITR(glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor and NF- 魏 B, To discuss the relationship between T cell depletion and the occurrence and development of AIH. Splenectomy can inhibit the expression of immune chemokine CXCL9 and IP-10 and inhibit the excessive activation of CD4 T cells. Compared with the control group, M 1 macrophages were the main type of macrophages in the patients with liver cirrhosis, and the number of CD14 CD16 CD206 CD163 M2c macrophages associated with splenectomy and immune tolerance was increased. Promoting the transformation of M1 type macrophages to M2 type in patients with AIH cirrhosis may be related to promoting the repair of tissues and reducing the damage of liver cells caused by autoimmune reaction. Further, we found that the number of CD8 T cells in liver of patients with AIH cirrhosis increased. By further analysis of peripheral blood, the expression of PD-1 was up-regulated by CD8 T cells in peripheral blood of patients with splenectomy, accompanied by the up-regulation of CD160 and the inhibition of 4-1BB expression. The GITR signal associated with hormone regulation was also up-regulated in the peripheral blood of patients with splenectomy. Further studies on the dimer components of NF- 魏 B, a transcription factor expressed by these molecules, showed that splenectomy could promote the DNA binding activity of p50-p50 dimer. Conclusion: splenectomy can improve the clinical and biochemical parameters of patients with AIH cirrhosis. The remission of hypersplenism may increase the chance of using immunosuppressive agents. Splenectomy not only increases the proportion of immunosuppressive M2c macrophages, but also promotes the up-regulation of PD-1 expression by CD8 T cells. The induction of T cell depletion phenotypic expression provides a new approach for the future treatment of AIH cirrhosis patients.
【學(xué)位授予單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R575

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本文編號：1559255