本文選題：過敏性鼻炎　切入點：證候　出處：《北京中醫(yī)藥大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：背景:過敏性疾病已成為國內(nèi)外關(guān)注的公共衛(wèi)生問題。過敏性鼻炎(AR)近年來發(fā)病趨勢明顯增加,不僅嚴(yán)重影響人們生活質(zhì)量,更是哮喘等重大疾病的重要誘發(fā)因素。中醫(yī)藥治療過敏性鼻炎,在改善臨床癥狀及預(yù)防復(fù)發(fā)等方面的優(yōu)勢得到了人們認(rèn)可。目前上市的中成藥大多以治療急慢性鼻炎為主,較少有針對過敏性鼻炎治療者。針對AR主要證型的經(jīng)驗方的研究及新藥開發(fā)則很有意義。目的:通過回顧性研究分析鼻鼽主要證型,基于動物實驗評價其臨床有效方劑雙辛鼻鼽散(SXBQS)及其有效活性成分的藥效藥理機制。1.分析鼻鼽患者中醫(yī)臨床證型的分布及構(gòu)成情況,提煉主要證型。2.制備BN大鼠及Balb/C小鼠過敏性鼻炎模型。3.評價SXBQS藥效,探討其時效-量效關(guān)系及藥理機制。4.研究SXBQS中黃芩苷(BAL)藥代動力學(xué)。5.研究SXBQS活性成分BAL的抗過敏藥效及機制。方法:1.采用回顧性分析方法,收集2015年1月至2016年12月期間王慶國教授門診244例鼻鼽患者,建立CRF表,整理患者主要信息,應(yīng)用計算機進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入與分析,根據(jù)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計患者證型,總結(jié)提煉主證型。2.采用腹腔注射致敏和鼻內(nèi)滴注激發(fā)的方法分別制備卵清蛋白(OVA)誘導(dǎo)的BN大鼠及Balb/C小鼠AR模型。根據(jù)鼻部行為學(xué)、血清IgE含量、鼻粘膜病理形態(tài)學(xué)評價模型。3.統(tǒng)計SXBQS給藥后不同時間點各組大鼠噴嚏、撓鼻次數(shù),基于鼻部行為學(xué)指標(biāo)初步探討SXBQS時效-量效關(guān)系。藥效學(xué)及機制:檢測各組大鼠血清中IgE、組胺、IFNγ、IL-4、IL-5、IL-17及鼻腔灌洗液中IgE、組胺、IL-4含量;HE及甲苯氨藍(lán)染色檢測鼻粘膜組織炎癥細(xì)胞浸潤。4.SXBQS 灌胃后 30 min,1h,2 h,3 h,4 h,6 h,8 h,10 h,12 h 大鼠尾尖定量取血,利用BAL酶聯(lián)免疫分析方法(ELISA)研究SXBQS中BAL藥代動力學(xué)。將藥代動力學(xué)與鼻部行為學(xué)結(jié)果進(jìn)行曲線擬合,初步分析BAL藥代學(xué)-藥動學(xué)相關(guān)性。5.BAL藥效學(xué):(1)比較各組行為學(xué)差異;基于激光多普勒技術(shù)評價鼻粘膜血流量變化;檢測血清IgE、組胺含量;HE及甲苯氨藍(lán)染色檢測鼻粘膜組織炎癥細(xì)胞浸潤;流式細(xì)胞術(shù)檢測小鼠脾細(xì)胞中Th1細(xì)胞、Th2細(xì)胞、Th17細(xì)胞、Treg細(xì)胞比例。(2)通過檢測不同時間點OVA致敏大鼠鼻腔灌流液中Evens blue含量,分析BAL對BN大鼠鼻粘膜毛細(xì)血管通透性的影響。結(jié)果:1.證候分型:鼻鼽發(fā)病集中于中年人群,男女比例為1:1.6。臨證少有單一證型發(fā)病患者,兩證相兼者以肺腎兩虛證最多;多數(shù)患者是三證相兼,研究據(jù)此提出鼻鼽發(fā)病由內(nèi)外合邪而致,以肺腎兩虛為根本,可分別兼夾風(fēng)邪外襲、脾陽虧虛、膽經(jīng)郁熱。2.模型評價:(1)行為學(xué)評價:BN大鼠及Balb/C小鼠AR模型鼻部行為學(xué)評分與空白對照組均有顯著差異。生理鹽水激發(fā)后,各組BN大鼠行為學(xué)差異無統(tǒng)計學(xué)意義;OVA溶液及組胺激發(fā)后5 min內(nèi),BN大鼠模型組噴嚏、撓鼻次數(shù)較空白對照組明顯增加,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。(2)模型組動物血清IgE均較空白對照組顯著升高,且鼻粘膜組織有明顯的炎癥細(xì)胞浸潤。3.SXBQS量效-時效關(guān)系:(1)1h激發(fā),SXBQS高、中劑量及西替利嗪組鼻部癥狀較模型組明顯緩解;(2)4h激發(fā),SXBQS各劑量及西替利嗪組鼻部癥狀較模型組緩解,SXBQS高劑量組及西藥組與模型組有差異;(3)8h激發(fā),SXBQS高劑量及西藥組噴嚏、撓鼻次數(shù)較模型組減少,差異有統(tǒng)計學(xué)意義;(4)12h激發(fā),SXBQS高劑量組可緩解鼻部過敏癥狀,與模型組有差異。4.SXBQS藥效及機制:(1)SXBQS各劑量組及西替利嗪組大鼠體重?zé)o差異,均較空白對照組降低;各組大鼠脾重基本無差異。(2)SXBQS高、中劑量組可明顯抑制鼻粘膜組織炎性細(xì)胞浸潤,減輕粘膜水腫。(3)血涂片結(jié)果提示,SXBQS高、中劑量及西替利嗪組嗜酸性粒細(xì)胞較模型組減少。(4)血清學(xué)指標(biāo):SXBQS各劑量組及西替利嗪組IgE均較模型組下降,其中SXBQS高、中劑量組與模型組差異有統(tǒng)計學(xué)意義;SXBQS各劑量組及西替利嗪組血清組胺含量均較模型組降低,高劑量組及西替利嗪組與模型組有差異;SXBQS高劑量組可顯著降低IL-5水平;SXBQS各劑量組及西替利嗪組不同程度上調(diào)血清IFNγ水平、降低血清IL-4、IL-17水平。(5)鼻腔灌洗液:SXBQS高劑量及西替利嗪組顯著降低鼻腔灌流液總蛋白濃度;SXBQS高、中劑量及西替利嗪組IgE含量較模型組降低;各組大鼠鼻腔灌洗液組胺含量無明顯差異;各組IL-4水平有不用程度回降,SXBQS高劑量組與模型組差異有統(tǒng)計學(xué)意義。5.建立了 BAL的ELISA檢測方法,線性范圍在31.25 ng·ml-1～1000 ng·mL-1,回收率在93.58-107.18%之間(平均99.42%),RSD10%,符合生物樣品檢測要求。SXBQS中BAL在灌胃后2-3 h出現(xiàn)第一個峰值,高中低劑量顯示線性藥代動力學(xué)特征。藥動與藥效相關(guān)性分析提示SXBQS緩解BN大鼠鼻部過敏癥狀,BAL可能發(fā)揮了重要作用。6.BAL藥效:(1)西替利嗪及BAL高、中劑量均能降低小鼠噴嚏、撓鼻次數(shù)。(2)西替利嗪組及BAL高、中劑量組鼻粘膜層水腫減輕,嗜酸性粒細(xì)胞浸潤減少;西替利嗪組及BAL各組肥大細(xì)胞均有不同程度減少。(3)西替利嗪及BAL高、中劑量組可降低AR模型血清IgE水平。西替利嗪及BAL各劑量組均可降低血清中組胺含量。(4)流式細(xì)胞結(jié)果:BAL高劑量組Th1細(xì)胞比例增加,與AR模型組差異有統(tǒng)計學(xué)意義;BAL各劑量均可下調(diào)Th2細(xì)胞比例;AR模型組較空白對照組Th17細(xì)胞比例升高,BAL高劑量可下調(diào)Th17細(xì)胞比例;西替利嗪及BAL高、中劑量可上調(diào)Treg細(xì)胞比例。(5)LDF結(jié)果:與空白對照組相比,AR模型組鼻粘膜血流量顯著下降。西替利嗪及BAL高劑量組可上調(diào)鼻粘膜血流量。(6)鼻粘膜血管通透性結(jié)果:鼻腔灌流30min時AR模型組大鼠鼻腔灌流液伊文斯藍(lán)含量最多,與空白組有顯著差異,BAL可以降低灌洗液中伊文斯藍(lán)含量,與模型組差異有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論:1.提出鼻鼽核心病機為肺腎兩虛,在此基礎(chǔ)上有外風(fēng)、脾虛、郁熱之異。2.SXBQS灌服后1h即起效,起效時間超過12h,長于西替利嗪。SXBQS可以緩解AR模型鼻部過敏癥狀,降低血清IgE、組胺含量,減輕鼻粘膜炎癥細(xì)胞浸潤,且成劑量依賴性,初步證明了 SXBQS治療AR的藥效。SXBQS各組可不同程度地上調(diào)IFNy表達(dá),并下調(diào)IL-4、IL-5、IL-17的表達(dá),說明SXBQS有可能通過調(diào)控T細(xì)胞平衡發(fā)揮抗過敏效應(yīng)。SXBQS還可明顯降低鼻腔灌流液IL-4含量,推測SXBQS不僅可整體免疫調(diào)節(jié),對AR鼻腔局部治療也比較敏感。3.鼻部行為學(xué)評分與黃芩苷含量有良好的相關(guān)性,推測黃芩苷可能是SXBQS抗過敏藥效的主要活性成分之一。4.BAL可緩解小鼠AR模型鼻部過敏癥狀,減少鼻粘膜炎癥細(xì)胞數(shù)量,降低血清IgE、組胺含量,初步證明了 BAL有治療AR的作用。BAL可上調(diào)Th1、Treg細(xì)胞,下調(diào)Th2、Th17細(xì)胞,說明其可調(diào)控Th細(xì)胞平衡。鼻粘膜血流量及血管通透性實驗進(jìn)一步驗證了 BAL抗組胺效應(yīng)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：北京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R276.1

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