本文關鍵詞： 冠狀動脈 旁路 移植 術后 新發(fā) 房顫 血漿 蛋白質 組學 代謝 研究　出處：《北京協(xié)和醫(yī)學院》2017年博士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：目的:術后房顫(Post-operative Atrial Fibrillation,POAF)是心外科常見的并發(fā)癥之一。盡管麻醉與外科技術的進步已經(jīng)大大降低了心外科疾病治療的風險,但接受冠狀動脈旁路移植術(Coronary Artery Bypass Grafting,CABG)患者術后房顫的發(fā)生率仍然達到30-50%。術后房顫的發(fā)生和充血性心力衰竭、腎功能不全、中風的發(fā)生率增加有關,這些并發(fā)癥的出現(xiàn)又可以進一步延長患者住院時間,增加患者的再入院率。大部分POAF發(fā)生于術后6天內,在術后第2至第三天內高發(fā),這一時期正好與外科所致的系統(tǒng)性炎癥反應高峰期和血容量增加有關的心房張力增加相吻合。許多臨床研究也發(fā)現(xiàn)POAF的發(fā)生與高齡、體外循環(huán)主動脈阻斷時間等術前術后因素密切相關。這說明POAF的發(fā)病是多因素相關的。盡管很多研究試圖闡明POAF的發(fā)生機制,但其確切的發(fā)病原因仍不明了。發(fā)生POAF的患者術前體內是否已存在使POAF發(fā)生易感性增加的分子生物學改變的相關研究仍然極少,且目前尚無對POAF患者術前患者血漿中蛋白質組學與代謝組學的研究。本研究通過比較有無POAF患者術前患者血漿蛋白質組學與代謝組學的差異,借助生物信息學工具,旨在探討POAF發(fā)生的可能的分子生物學機制。方法:自2015年6月至2016年10月,在泰達國際心血管病醫(yī)院外科就診的接受首次單獨CABG的患者中,我們選取了 45例發(fā)生術后房顫(POAF)的患者為POAF(+)組。術后房顫定義為:患者在術后發(fā)生由連續(xù)心電監(jiān)護或無線心電遙測發(fā)現(xiàn)的超過30s的心房顫動。所有的心電監(jiān)測記錄在出院后留存?zhèn)洳椤Ｗ鳛楸容^,選取同時期另外45例接受首次單獨CABG手術且術后維持竇性心律的患者作為對照(POAF(-)組)。兩組患者相關臨床變量如年齡、性別與種族相匹配。兩組患者的人口學與臨床資料由存檔的病例系統(tǒng)獲得。排除標準如下:1)患者有房顫病史或其他心率失常病史;2)神經(jīng)系統(tǒng)疾患;3)嚴重的呼吸系統(tǒng)疾病4)肝腎功能不全;5)凝血障礙;6)甲狀腺功能異常;7)除β受體阻滯劑以外的抗心律失常藥物史;8)患者年齡80歲或30歲;9)左心室射血分數(shù)(LVEF)35%;10)急診冠脈旁路移植術。對兩組患者術前血漿樣本進行蛋白質組及代謝組學檢測,篩選差異蛋白與代謝物并進行生物信息學分析。我們選取了另外80例接受首次單獨CABG的患者,其中40為發(fā)生術后房顫患者,40例為術后維持竇性心律患者,進行蛋白組組學候選蛋白驗證并結合臨床數(shù)據(jù)進行相關臨床分析。結果:蛋白質組學共檢測出26428個肽段,442個蛋白質,去除不合理或者不可信(置信度不高)蛋白之后,可信蛋白數(shù)目為377個,根據(jù)篩選標準(差異倍數(shù)與組間比較p值)篩選后的顯著差異的蛋白共有29個,其中5個在POAF(+)組中上調,24個在POAF(+)中下調。對蛋白質組所有檢測到的29個差異蛋白進行KEGG通路分析,共富集出19條信號通路,其中最顯著的十條通路為:PPARsignaling pathway,Complement and coagulation cascades,Proteoglycans in cancer,Proteasome,Glutathione metabolism,Staphylococcus aureus infection,Arachidonicacid metabolism,Thyroid hormone,synthesis,Pertussis。POAF(+)及 POAF(-)組代謝組學共檢測到的代謝物個數(shù)為335個,篩選出61個差異代謝物。對代謝組所有檢測到的61個差異代謝物進行KEGG通路分析,共富集出45條信號通路。其中最顯著的十條通路為:Prion diseases,Biosynthesis of phenylpropanoids,ABC transporters,Steroid biosynthesis,Starch and sucrose metabolism,Pentose and glucuronate interconversions,African trypanosomiasis,Metabolic pathways,Tryptophan metabolism,Aminobenzoate degradation。另外,通過多組學整合分析,我們發(fā)現(xiàn)有蛋白質和代謝物共同參與到PPAR通路和谷胱甘肽代謝通路或其相關通路中。為進一步評價候選蛋白質與POAF的關系,我們采用多變量邏輯回歸模型去除可能的混雜因素的影響。將驗證組患者基線資料中組間比較差異有統(tǒng)計學意義的變量(p0.05)與各候選蛋白質分別同時進入多變量模型。評價各候選蛋白與POAF的相關性。在矯正了可能與POAF有關的相關臨床變量:年齡(age)、心肌梗死病史(Ml)、圍術期懸浮紅細胞輸入量(RBC)、術后輔助通氣時間(ventilationtime)后,CETP(OR=1.0,95%CI=1.0-1.01,p=0.007),APOC3(OR=1.0,95%CI=1.0-1.0,p=0.01),PLTP(OR=1.0,95%CI=0.99-1.0,p=0.02),GPX3(OR=1.0,95%CI=1.0-1.0,p=0.006)與 POAF 仍獨立相關,而 PON(OR=1.0,95%CI=1.0-1.0,p=0.09),TTN(OR=1.03,95%CI=0.98-1.08,p=0.23)與 POAF 的相關性無統(tǒng)計學意義。我們還采用了受試者工作特征曲線(ROC)分析評價了各候選蛋白對POAF 的診斷價值。ROC 曲線顯示 CETP(AUC=0.69,p=0.003),APO-C3(AUC=0.63,p=0.004),PLTP(AUC=0.74,p0.001),PON(AUC=0.74,p0.001),GPX3(AUC=0.71,p=0.001)對POAF具有一定的診斷價值。結論:接受單獨CABG并發(fā)生POAF的患者與未發(fā)生POAF的患者術前血漿中存在差異表達的蛋白質和代謝物;這些差異表達的蛋白質和代謝物所參與的生物學過程可能和POAF的發(fā)生有關;術前患者心房組織中過氧化物酶體增值物激活受體-a通路的下調與谷胱甘肽代謝通路的激活可能參與POAF的發(fā)病機制中;血漿中CETP、APOC3、PLTP、GPX3濃度改變是和接受單獨CABG患者發(fā)生POAF密切相關;血漿中CETP、APO-C3、PLTP、PON、GPX3濃度對接受單獨CABG患者是否發(fā)生POAF具有一定的診斷價值。
[Abstract]:Objective : Post - operative Atrial Fibrillation ( POAF ) was one of the most common complications in cardiac surgery . The incidence of AF in patients with POAF was 30 - 50 % . A total of 29 patients were selected from the group of POAF ( + ) . In order to further evaluate the relationship between candidate proteins and POAF , the correlation between candidate proteins and POAF was evaluated . In order to further evaluate the relationship between candidate proteins and POAF , the correlation between candidate proteins and POAF was evaluated .

【學位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學院
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R654.2

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本文編號：1509784