本文關(guān)鍵詞： β-欖香烯 放射治療 乏氧 巨噬細(xì)胞 肺癌細(xì)胞　出處：《大連醫(yī)科大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophages,TAMs)是指浸潤(rùn)在腫瘤組織中的巨噬細(xì)胞,是腫瘤微環(huán)境中非常重要的細(xì)胞成分。研究發(fā)現(xiàn),放射和乏氧情況下腫瘤細(xì)胞對(duì)巨噬細(xì)胞的募集增多,即局部浸潤(rùn)的TAM增多,且這些TAM多呈現(xiàn)出促腫瘤的表型,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生存,血管生成,抑制腫瘤局部的免疫反應(yīng),這在一定程度上增加了腫瘤對(duì)放療的抵抗。因此研究放射和乏氧情況下巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)增多的原因,采用相應(yīng)的治療方法抑制巨噬細(xì)胞浸潤(rùn),則可以增加腫瘤對(duì)放療的敏感性,改善治療效果。β-欖香烯(β-elemene)是從中藥溫郁金提取的化合物,具有放療增敏作用,目前研究發(fā)現(xiàn)其主要通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞凋亡、增強(qiáng)DNA損傷和抑制DNA修復(fù)等方面增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的放療敏感性。但其是否對(duì)腫瘤中巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)的過(guò)程有影響,還未見(jiàn)研究報(bào)道。放射可以激發(fā)活性氧(reactive oxygen species,ROS)的產(chǎn)生,調(diào)節(jié)過(guò)氧化物酶-1(Peroxiredoxin-1,Prx-1)等過(guò)氧化物酶的表達(dá)及核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear factor-kappa B,NF-κB)等信號(hào)通路的活性,促進(jìn)細(xì)胞存活。腫瘤乏氧是實(shí)體瘤中常見(jiàn)的現(xiàn)象,而放射會(huì)破壞腫瘤的血管結(jié)構(gòu),進(jìn)一步加重腫瘤的乏氧。乏氧時(shí)低氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)表達(dá)增高,調(diào)控下游多個(gè)基因的轉(zhuǎn)錄,使細(xì)胞適應(yīng)乏氧微環(huán)境。Prx-1、NF-κB、HIF-1α等信號(hào)通路和因子是否在巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)過(guò)程中發(fā)揮作用,尚不明確,有待進(jìn)一步研究。因此,本研究觀察了放射和乏氧情況下,肺癌細(xì)胞對(duì)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)的影響及β-欖香烯對(duì)此過(guò)程的作用,并對(duì)肺癌細(xì)胞募集巨噬細(xì)胞的機(jī)制進(jìn)行了探討。旨在揭示放射和乏氧時(shí)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)增多的原因,以便采取針對(duì)性的治療措施來(lái)抑制此過(guò)程,增加腫瘤的放療敏感性;同時(shí)也進(jìn)一步明確了β-欖香烯的放療增敏機(jī)制,為其在臨床上的合理應(yīng)用提供依據(jù)。目的:1.研究放射和乏氧情況下,β-欖香烯對(duì)肺癌細(xì)胞募集巨噬細(xì)胞的影響。2.研究放射和乏氧情況下,肺癌細(xì)胞Prx-1、NF-κB和HIF-1α的表達(dá)及在肺癌細(xì)胞募集巨噬細(xì)胞過(guò)程中的作用,并進(jìn)一步探討這些因子之間的調(diào)控關(guān)系。3.研究放射及β-欖香烯對(duì)小鼠肺癌移植瘤生長(zhǎng)及巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)的影響,進(jìn)一步驗(yàn)證體外實(shí)驗(yàn)結(jié)論。方法:第一部分:β-欖香烯對(duì)肺癌細(xì)胞募集巨噬細(xì)胞的影響1.MTT法檢測(cè)不同濃度β-欖香烯對(duì)小鼠Lewis肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用,計(jì)算24h的IC50,IC20和IC10。2.將Lewis細(xì)胞分為:(1)對(duì)照組:只接受DMEM培養(yǎng)基處理;(2)放射組:X線單次劑量4Gy照射;(3)藥物組:β-欖香烯45μg/ml作用24h;(4)藥物聯(lián)合放射組:45μg/mlβ-欖香烯作用24h后予4Gy單次劑量照射;(5)乏氧組:乏氧培養(yǎng)24h;(6)放射聯(lián)合乏氧組:X線單次劑量4Gy照射后,乏氧培養(yǎng)24h;(7)藥物聯(lián)合乏氧組:45μg/mlβ-欖香烯作用24h后,乏氧培養(yǎng)24h;(8)藥物、放射聯(lián)合乏氧組:45μg/mlβ-欖香烯作用24h后,X線單次劑量4Gy照射后,乏氧培養(yǎng)24h。收集各組細(xì)胞上清,即條件培養(yǎng)基(conditioned medium,CM),使用Transwell實(shí)驗(yàn)檢測(cè)各組Lewis細(xì)胞對(duì)小鼠巨噬細(xì)胞RAW264.7的募集作用。3.實(shí)時(shí)定量PCR、ELISA實(shí)驗(yàn)檢測(cè)Lewis細(xì)胞及上清中相關(guān)趨化因子m RNA和蛋白的表達(dá)。4.將趨化因子中和抗體加入對(duì)照組、放射組、乏氧組、放射聯(lián)合乏氧組上清后,Transwell實(shí)驗(yàn)檢測(cè)Lewis細(xì)胞對(duì)RAW264.7細(xì)胞募集的變化情況。5.使用各組上清培養(yǎng)RAW264.7細(xì)胞,Western Blot、實(shí)時(shí)定量PCR實(shí)驗(yàn)檢測(cè)巨噬細(xì)胞分型標(biāo)志物的表達(dá)。第二部分:肺癌細(xì)胞Prx-1、NF-κB和HIF-1α的表達(dá)、相互調(diào)控及對(duì)巨噬細(xì)胞募集的影響1.Western Blot、實(shí)時(shí)定量PCR、免疫熒光實(shí)驗(yàn)檢測(cè)放射和乏氧條件下,Lewis細(xì)胞中Prx-1、NF-κB/p65和HIF-1α蛋白及m RNA的表達(dá)。2.Lewis細(xì)胞分別轉(zhuǎn)染Prx-1、NF-κB/p65和HIF-1αsi RNA,在放射和乏氧條件下,收集上清,ELISA實(shí)驗(yàn)檢測(cè)趨化因子的變化情況。3.提取細(xì)胞蛋白,Western Blot實(shí)驗(yàn)檢測(cè)抑制一個(gè)基因表達(dá)后,其他兩個(gè)基因蛋白表達(dá)的變化情況。4.Lewis細(xì)胞分為:(1)對(duì)照組(2)放射組(3)藥物組(4)藥物聯(lián)合放射組(5)乏氧組(6)放射聯(lián)合乏氧組(7)藥物聯(lián)合乏氧組(8)藥物、放射聯(lián)合乏氧組。提取細(xì)胞蛋白,Western Blot檢測(cè)各組Prx-1、NF-κB/p65和HIF-1α蛋白表達(dá)。第三部分:放射及β-欖香烯對(duì)小鼠肺癌移植瘤生長(zhǎng)及巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)的影響1.采用細(xì)胞懸液皮下接種法建立小鼠(C57BL/6)肺癌移植瘤模型并隨機(jī)分組(每組6只):對(duì)照組(Na Cl)、45mg/kgβ-欖香烯組、放射組(Na Cl+放射)、45mg/kgβ-欖香烯聯(lián)合放射組。2.隔日測(cè)量移植瘤的體積,繪制腫瘤生長(zhǎng)曲線。3.末次處理后,觀察14d,切取腫瘤,拍照,稱瘤重,計(jì)算抑瘤率。4.移植瘤組織制作石蠟切片,免疫組化方法檢測(cè)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)及趨化因子表達(dá)。結(jié)果:第一部分:1.β-欖香烯作用Lewis細(xì)胞24h的IC10、IC20、IC50分別為28.11μg/ml、43.75μg/ml和93.17μg/ml。2.與對(duì)照組相比,放射組、乏氧組和放射乏氧組的上清對(duì)RAW264.7細(xì)胞的趨化作用增強(qiáng)(P0.05),加入β-欖香烯后,各組這種增強(qiáng)的趨化作用被抑制(P0.05)。3.Lewis細(xì)胞中趨化因子MCP-1的m RNA表達(dá)在放射組、乏氧組和放射聯(lián)合乏氧組增高(P0.05),且可以被β-欖香烯抑制(P0.05)。ELISA實(shí)驗(yàn)觀察到放射組、乏氧組和放射聯(lián)合乏氧組Lewis細(xì)胞MCP-1分泌增多(P0.05),加入β-欖香烯后,MCP-1分泌增多被抑制(P0.05)。4.將MCP-1中和抗體加入放射組、乏氧組和放射聯(lián)合乏氧組的上清進(jìn)行孵育后,與對(duì)應(yīng)未加中和抗體組相比,上清對(duì)RAW264.7細(xì)胞的趨化作用減弱(P0.05)。5.使用各組上清培養(yǎng)RAW264.7細(xì)胞后,放射組、放射聯(lián)合乏氧組的上清培養(yǎng)后的RAW264.7細(xì)胞,促腫瘤的M2表型標(biāo)志因子ARG1蛋白表達(dá)及IL-10,MRC1m RNA表達(dá)增加(P0.05)。第二部分:1.放射和乏氧條件下,Lewis細(xì)胞Prx-1、NF-κB/p65和HIF-1α的表達(dá):1)放射組、放射聯(lián)合乏氧組Prx-1蛋白及m RNA表達(dá)增高(P0.05),乏氧組Prx-1蛋白及m RNA表達(dá)無(wú)變化(P0.05);2)放射組、乏氧組、放射聯(lián)合乏氧組NF-κB/p65入核增多,HIF-1α蛋白及m RNA表達(dá)增高(P0.05)。提示放射調(diào)控了Prx-1表達(dá)、NF-κB/p65入核和HIF-1α表達(dá);而乏氧不調(diào)控Prx-1表達(dá),只調(diào)控NF-κB/p65入核和HIF-1α表達(dá)。2.Lewis細(xì)胞轉(zhuǎn)染Prx-1、NF-κB/p65和HIF-1αsi RNA后,各組上清MCP-1表達(dá)的變化:1)轉(zhuǎn)染Prx-1 si RNA后,放射組、放射乏氧組MCP-1分泌不再增多,與各自未轉(zhuǎn)染組相比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),但乏氧組MCP-1分泌不受影響,仍增高(P0.05),提示抑制Prx-1表達(dá)影響放射誘導(dǎo)的MCP-1分泌,但不影響乏氧誘導(dǎo)的MCP-1分泌;2)轉(zhuǎn)染NF-κB/p65 si RNA后,放射組、乏氧組和放射乏氧組MCP-1分泌均不再增多,與各自未轉(zhuǎn)染組相比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),說(shuō)明抑制NF-κB/p65表達(dá)影響放射和乏氧誘導(dǎo)的MCP-1分泌;3)轉(zhuǎn)染HIF-1α的si RNA后,放射組、乏氧組和放射乏氧組MCP-1分泌也不再增多,與各自未轉(zhuǎn)染組相比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),說(shuō)明抑制HIF-1α表達(dá)影響放射和乏氧誘導(dǎo)的MCP-1分泌。3.Lewis細(xì)胞分別轉(zhuǎn)染Prx-1、NF-κB/p65和HIF-1αsi RNA后,其他兩個(gè)基因蛋白表達(dá)的變化:1)轉(zhuǎn)染Prx-1 si RNA后,放射組、放射聯(lián)合乏氧組的HIF-1α表達(dá)增高及NF-κB/p65入核增多被抑制(P0.05),提示放射后Prx-1調(diào)控了NF-κB/p65入核及HIF-1α表達(dá);2)轉(zhuǎn)染NF-κB/p65 si RNA后,放射組、乏氧組、放射聯(lián)合乏氧組HIF-1α表達(dá)增高被抑制(P0.05);放射組、放射聯(lián)合乏氧組Prx-1表達(dá)不受影響(P0.05),仍增高。提示放射和乏氧后NF-κB/p65調(diào)控了HIF-1α的表達(dá),但不調(diào)控Prx-1表達(dá);3)轉(zhuǎn)染HIF-1αsi RNA后,放射組、乏氧組、放射聯(lián)合乏氧組NF-κB/p65入核不受影響(P0.05),仍增加;放射組、放射聯(lián)合乏氧組Prx-1表達(dá)也不受影響(P0.05),仍增高。提示放射和乏氧后HIF-1α不調(diào)控NF-κB/p65入核和Prx-1表達(dá)。4.已有實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示放射后Lewis細(xì)胞內(nèi)存在Prx-1/NF-κB/HIF-1α上下游調(diào)控關(guān)系,TLR4是介導(dǎo)NF-κB通路激活的重要因子,因此將Lewis細(xì)胞轉(zhuǎn)染TLR4si RNA,抑制TLR4表達(dá),放射誘導(dǎo)的NF-κB/p65入核增多被抑制(P0.05)。提示放射后Prx-1通過(guò)TLR4激活NF-κB。5.β-欖香烯抑制放射組、放射聯(lián)合乏氧組Prx-1表達(dá)增加、NF-κB/p65入核增加(P0.05);抑制放射組,乏氧組,放射聯(lián)合乏氧組HIF-1α表達(dá)增加(P0.05);但對(duì)乏氧組的NF-κB/p65入核增加沒(méi)有影響(P0.05)。第三部分:1.成功建立小鼠肺癌移植瘤模型,根據(jù)移植瘤體積獲得各組的生長(zhǎng)曲線,治療第7天,各治療組移植瘤體積均小于對(duì)照組(P0.05);至第15天,β-欖香烯聯(lián)合放射組移植瘤體積明顯小于其他各組(P0.05);增敏系數(shù)(enhanced factor,EF)為1.65,提示該劑量β-欖香烯具有放療增敏作用。2.放射組、β-欖香烯組移植瘤重量小于對(duì)照組(P0.05),β-欖香烯聯(lián)合放射組移植瘤重量小于放射組和β-欖香烯組(P0.05),放射組、β-欖香烯組、β-欖香烯聯(lián)合放射組抑瘤率分別為:46.01%,36.81%和72.39%。3.與對(duì)照組相比,放射組巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)增多(P0.05),β-欖香烯組聯(lián)合放射巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)少于放射組(P0.05)。4.與對(duì)照組相比,放射組MCP-1表達(dá)增多(P0.05),β-欖香烯聯(lián)合放射組MCP-1表達(dá)少于放射組(P0.05)。結(jié)論:第一部分:1.放射和乏氧促進(jìn)肺癌細(xì)胞對(duì)巨噬細(xì)胞的募集,并且放射還可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞向促腫瘤M2表型轉(zhuǎn)化。2.放射和乏氧促進(jìn)肺癌細(xì)胞分泌MCP-1。3.放射和乏氧促進(jìn)的肺癌細(xì)胞對(duì)巨噬細(xì)胞的募集依賴于MCP-1。4.β-欖香烯抑制放射和乏氧促進(jìn)的肺癌細(xì)胞對(duì)巨噬細(xì)胞的募集。5.β-欖香烯抑制放射和乏氧促進(jìn)的肺癌細(xì)胞分泌MCP-1。第二部分:1.放射可以誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞Prx-1表達(dá)、激活NF-κB、促進(jìn)HIF-1α表達(dá);乏氧對(duì)肺癌細(xì)胞Prx-1的表達(dá)無(wú)影響,但可以激活NF-κB和促進(jìn)HIF-1α表達(dá)。2.放射誘導(dǎo)的MCP-1表達(dá)依賴于Prx-1、NF-κB、HIF-1α;但乏氧誘導(dǎo)的MCP-1表達(dá)不依賴于Prx-1,只依賴于NF-κB、HIF-1α。3.放射后肺癌細(xì)胞存在Prx-1/NF-κB/HIF-1α調(diào)節(jié)通路;乏氧后肺癌細(xì)胞存在NF-κB/HIF-1α調(diào)節(jié)通路。4.放射后Prx-1激活NF-κB依賴于TLR4。5.β-欖香烯抑制放射后肺癌細(xì)胞Prx-1表達(dá)、NF-κB激活及HIF-1α表達(dá);β-欖香烯抑制乏氧后HIF-1α表達(dá)。第三部分:1.放射及β-欖香烯都可以抑制小鼠肺癌移植瘤的生長(zhǎng),聯(lián)合應(yīng)用后抑制腫瘤效果更加明顯,β-欖香烯具有放射增敏作用。2.放射后小鼠肺癌移植瘤內(nèi)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)增多,β-欖香烯抑制其浸潤(rùn)增多。3.放射后小鼠肺癌移植瘤內(nèi)MCP-1表達(dá)增多,β-欖香烯抑制其表達(dá)增多。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：大連醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R730.5

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1 于洋;抗EGFR治療提高復(fù)發(fā)食管癌放療療效的動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)[D];濟(jì)南大學(xué);2016年

2 陳新霞;乏氧誘導(dǎo)因子α調(diào)控惡性腫瘤細(xì)胞端粒酶表達(dá)的實(shí)驗(yàn)研究[D];山東大學(xué);2007年

3 唐開(kāi)亮;乏氧對(duì)牙周膜細(xì)胞生物學(xué)特性的影響[D];山東大學(xué);2009年

4 童流妹;微環(huán)境乏氧通過(guò)腫瘤干細(xì)胞途徑對(duì)腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞放射敏感性的影響及其機(jī)制的研究[D];蘇州大學(xué);2010年

5 劉劍飛;谷氨酰胺剝奪對(duì)乏氧條件下人肝癌HepG-2細(xì)胞HIF-1α表達(dá)的影響[D];大連醫(yī)科大學(xué);2012年

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本文編號(hào)：1502059