本文關(guān)鍵詞： rs36071027 基因多態(tài)性 冠心病 相關(guān)性 rs10811656 基因多態(tài)性 冠心病 遺傳易感性 CDKN2A/2B 內(nèi)皮細胞 炎癥反應(yīng) MAPK信號通路　出處：《南京醫(yī)科大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：第一部分中國漢族人群EBF1基因變異與冠心病的相關(guān)性研究目的:EBF1是在早期B細胞發(fā)展中表達的一個重要轉(zhuǎn)錄因子,早期研究顯示EBF1能夠調(diào)節(jié)糖尿病和中央型肥胖小鼠血糖和脂質(zhì)代謝。最近,位于EBF1基因內(nèi)含子區(qū)域的位點rs36071027基因變異顯示和頸動脈中膜厚度具有相關(guān)性,但是這個多態(tài)性位點是否和冠心病以及其嚴重程度是否相關(guān)仍然不清楚。方法:本研究包括293個冠心病病例和262個健康對照。所有對象均行冠脈造影確認冠脈病變與否及程度。應(yīng)用LDR的方法檢測rs36071027位點的基因型,此外,冠心病患者依據(jù)冠狀動脈病變支數(shù),分為單支、雙支、三支病變分為3組,以此為判斷冠心病的嚴重性的依據(jù)。多因素Logistic回歸校正常見混雜因素的影響。結(jié)果:冠心病患者rs36071027位點中TT基因型頻率明顯高于對照組(4.8%vs.1.5%,95%CI:1.13-10.81 P=0.029)。受試者中攜帶T等位基因型者患冠心病風(fēng)險明顯高于攜帶C等位基因者(additive model:95%CI:1.13-2.23,P=0.008)。在調(diào)整心血管危險因素后,相加模型和顯性模型分析仍然顯示rs36071027中T等位基因攜帶者患冠心病風(fēng)險概率較C等位基因攜帶者(additive model:OR 1.56,95%CI 1.10-2.22,P=0.013;dominant model:OR 1.60,95%Cl 1.07-2.41,P=0.023)。此外,糖尿病和rs36071027 CT+TT基因型和冠心病病變支數(shù)具有明顯相關(guān)性。結(jié)論:我們的研究表明在中國人群中EBF1基因的rs36071027位點TT基因型及T等位基因和患冠心病風(fēng)險及其嚴重性具有明顯相關(guān)性。第二部分rs10811656位點多態(tài)性與中國漢族人群冠心病遺傳易感性相關(guān)性研究目的:冠心病是由遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的復(fù)雜性疾病,嚴重危害人類健康并成為國民經(jīng)濟的重大負擔。全基因組關(guān)聯(lián)分析(genome-wide association analysis studies,GWAS)發(fā)現(xiàn)9p21.3大量單核苷酸多態(tài)性(SNPs)與冠心病發(fā)病風(fēng)險密切相關(guān)。本研究在此基礎(chǔ)上,探討中國漢族人群rs10811656位點多態(tài)性與冠心病的發(fā)病風(fēng)險有無相關(guān)性。方法:本研究采用醫(yī)院為基礎(chǔ)的病例對照研究,納入304例經(jīng)冠狀動脈造影確認冠心病病例,同時納入251例冠狀動脈造影結(jié)果陰性對象作為健康對照,分析rs10811656位點多態(tài)性與冠心病的發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系。多因素Logistic回歸校正常見混雜因素的影響。結(jié)果:本研究發(fā)現(xiàn)rs10811656位點TT基因型在冠心病人群中的分布明顯高于對照組(16.1%vs.10.7%),TT基因型明顯增加冠心病發(fā)病風(fēng)險(修正后OR:1.96,95%CI:1.09-3.505,P=0.024)。與非冠心病的對照組相比,TT基因型與穩(wěn)定型冠心病發(fā)病密切相關(guān)(修正后OR:1.42,95%CI:1.06-1.90,P=0.017),但與急性冠脈綜合征的發(fā)病風(fēng)險無明顯相關(guān)性。根據(jù)冠脈造影的結(jié)果,把冠心病病例分為單支、雙支及三支病變,研究發(fā)現(xiàn)TT基因型與冠心病雙支及三支病變有顯著性相關(guān)(修正后的 OR 分別為:1.68;1.60,95%CI 分別為:1.14-2.44;1.10-2.33,P值分別為0.009;0.02)。進一步的分層分析發(fā)現(xiàn)TT基因型在男性組(修正后的 OR=1.82,95%CI=1.10-3.01,P=0.02)和吸煙組中(修正后的 OR=2.13;95%CI=1.06-4.26;P=0.033),明顯增加患冠心病的風(fēng)險。但風(fēng)險基因型TT在年齡分組中未體現(xiàn)與冠心病發(fā)病風(fēng)險的相關(guān)性。在病例組和對照組中,rs10811656位點多態(tài)性與脂代謝異常等冠心病傳統(tǒng)的危險因素無顯著性相關(guān)。結(jié)論:研究結(jié)果顯示rs10811656TT基因型顯著增加冠心病發(fā)病風(fēng)險,TT基因型與冠心病的嚴重程度相關(guān),而與急性冠脈綜合征的發(fā)生風(fēng)險無關(guān),在男性及吸煙人群中,TT基因型與冠心病的遺傳易感性密切相關(guān)。第三部分CDKN2A/2B基因減輕內(nèi)皮細胞炎癥反應(yīng)的分子機制研究目的:內(nèi)皮功能損傷是動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的始動因素,炎癥反應(yīng)在其中發(fā)揮了極其重要的作用。我們前期研究發(fā)現(xiàn)位于人9p21.3區(qū)域的rs10811656多態(tài)性位點與中國人群冠心病發(fā)病風(fēng)險密切相關(guān)。CDKN2A/2B基因與9p21.3區(qū)域毗鄰,是調(diào)控細胞周期的重要基因,在動脈粥樣硬化進程中起重要作用。但目前為止,關(guān)于CDKN2A/2B對調(diào)控炎癥反應(yīng)在內(nèi)皮功能損傷中的作用及機制尚不完全清楚。方法:體外培養(yǎng)人臍靜脈內(nèi)皮細胞,給予CDKN2A/2B過表達腺病毒載體處理,研究過表達CDKN2A/2B對Ox-LDL誘導(dǎo)的內(nèi)皮細胞炎癥損傷的影響及炎癥反應(yīng)相關(guān)MAPK信號通路的作用。在此基礎(chǔ)上給予MAPK信號通路激活劑,明確CDKN2A/2B是否通過抑制MAPK信號通路的激活從而減輕內(nèi)皮細胞炎癥損傷。結(jié)果:Ox-LDL刺激可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞炎癥因子TNF-α、IL-6和MCP-1的表達增加,并導(dǎo)致CDKN2A/2B的表達降低。過表達CDKN2A/2B可以顯著抑制Ox-LDL誘導(dǎo)的炎癥因子TNF-α、IL-6和MCP-1表達增加,并且可以抑制Ox-LDL誘導(dǎo)的MAPK信號通路JNK和p38蛋白的磷酸化。給予MAPK信號通路激活劑Anisomycin則可以部分阻斷CDKN2A/2B過表達對Ox-LDL誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)的抑制作用。結(jié)論:CDKN2A/2B具有減輕內(nèi)皮細胞炎癥反應(yīng)的作用,其分子機制可能與CDKN2A/2B抑制MAPK信號通路的激活有關(guān)。
[Abstract]:In the first part , the association of EBF1 gene mutation with coronary heart disease was studied in the first part . EBF1 was an important transcription factor expressed in early B cell development . It was shown that EBF1 was able to regulate blood glucose and lipid metabolism in diabetic and central obesity mice . The results showed that the frequency of the polymorphism was significantly higher than that of the control group ( 4.8 % vs . 1.5 % , 95 % CI : 1.13 - 10.81 P = 0.029 ) . The risk of coronary heart disease in subjects with T allele was significantly higher than those with C allele ( additive model : 95 % CI : 1.13 - 2.23 , P = 0.008 ) . 鍦ㄨ皟鏁村績琛，

本文編號：1477395