本文關(guān)鍵詞： 新輔助化療 病理學(xué) 子宮頸癌 新輔助化療 子宮頸癌 腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞 宮頸癌 外周血 髓系來(lái)源抑制性細(xì)胞　出處：《浙江大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：子宮頸癌是嚴(yán)重威脅我國(guó)婦女健康的疾病。局部晚期子宮頸癌(Ⅰb2-Ⅱa2)單純手術(shù)治療療效不滿意,術(shù)后易復(fù)發(fā)。近年來(lái)新輔助化療(Neoadjuvant chemotherapy,NACT)在局部晚期子宮頸癌中的應(yīng)用價(jià)值受到越來(lái)越多婦科醫(yī)生的重視。但不同個(gè)體對(duì)NACT反應(yīng)差異巨大,僅化療有效病人可從中獲益。目前對(duì)NACT的療效評(píng)價(jià)多采用臨床評(píng)價(jià),但受到較多主觀因素影響,其評(píng)價(jià)準(zhǔn)確性受限。病理學(xué)顯微鏡下腫瘤消退程度與化療病人預(yù)后相關(guān)性在一些實(shí)體腫瘤中已有報(bào)道。建立適用于局部晚期子宮頸癌患者的病理學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)可作為臨床評(píng)價(jià)的有益補(bǔ)充。NACT前對(duì)腫瘤化療敏感性進(jìn)行預(yù)測(cè)十分重要,但是預(yù)測(cè)NACT敏感性的標(biāo)志物很少,近年來(lái)的研究表明腫瘤局部微環(huán)境中CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL)及FOXP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)對(duì)化療敏感性有著重要影響。從腫瘤微環(huán)境入手,探究腫瘤局部免疫狀態(tài)與化療關(guān)系,可以為腫瘤個(gè)體化治療提供新的線索。子宮頸癌的演進(jìn)與機(jī)體免疫狀態(tài)密切相關(guān),近年來(lái),髓系來(lái)源抑制細(xì)胞(Myeloid-Derived Suppressor Cells,MDSCs)作為調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)的一類獨(dú) 特細(xì)胞群體受到了極大關(guān)注。在多種腫瘤的研究中發(fā)現(xiàn)MDSCs在外周血的異常聚集與疾病的進(jìn)展、預(yù)后密切相關(guān)。本研究旨在建立適用于新輔助化療后子宮頸癌患者的組織學(xué)療效標(biāo)準(zhǔn),尋找與疾病發(fā)展相關(guān)的腫瘤局部及外周血免疫標(biāo)記物。第一部分新輔助化療后子宮頸癌組織學(xué)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的建立及其臨床價(jià)值目的:建立適用于子宮頸癌NACT后患者的組織學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),為評(píng)估患者預(yù)后提供指導(dǎo)。方法:建立病理學(xué)4級(jí)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。具體分級(jí)為:Gradel:包括病理學(xué)完全反應(yīng)及病理學(xué)部分反應(yīng)1級(jí)(CR+PR1)。Grade2:PR2病例中殘存腫瘤細(xì)胞占腫瘤床面積2/3。Grade3:PR2病例中殘存腫瘤細(xì)胞占腫瘤床面積2/3。Grade4:存在子宮頸外累及(包括切緣陽(yáng)性,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,陰道壁或?qū)m旁浸潤(rùn))。將具有完整臨床病理及隨訪資料的FIGO Ⅰb2-Ⅱa期巨塊型子宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者190例納入4級(jí)分類標(biāo)準(zhǔn),并進(jìn)行COX多因素生存分析。結(jié)果:1.所有患者中殘余腫瘤2/3的患者其PFS長(zhǎng),在無(wú)子宮頸外殘留病變的患者中,若殘余腫瘤2/3,則PFS及OS均好。對(duì)于存在子宮頸外殘留病變的患者則子宮頸內(nèi)殘余腫瘤程度與預(yù)后無(wú)關(guān)。2.Log-rank檢驗(yàn)顯示患者在病理學(xué)4級(jí)分級(jí)間PFS及OS存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。COX多因素分析證實(shí)病理學(xué)4級(jí)分級(jí)是唯一與PFS及OS相關(guān)的因素。3.殘余腫瘤2/3的患者,PFS及OS均顯著優(yōu)于殘余腫瘤2/3或存在子宮頸外病變的患者。結(jié)論:1.病理學(xué)4級(jí)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)是NACT后局部晚期子宮頸癌患者預(yù)后相關(guān)獨(dú)立因素。2.化療后組織學(xué)殘存腫瘤細(xì)胞2/3的局部晚期子宮頸癌患者,當(dāng)不存在子宮頸外病變時(shí),其預(yù)后與達(dá)到病理學(xué)理想反應(yīng)的患者相似。第二部分局部晚期子宮頸癌新輔助化療前后腫瘤局部免疫細(xì)胞表達(dá)及其臨床意義目的:探討化療對(duì)局部晚期子宮頸癌腫瘤微環(huán)境中CD8+細(xì)胞和FOXP3+細(xì)胞數(shù)量影響及聯(lián)合評(píng)價(jià)CD8+細(xì)胞和FOXP3+細(xì)胞數(shù)量在化療敏感性及預(yù)后評(píng)價(jià)中的價(jià)值。方法:對(duì)137例有完整隨訪資料的巨塊型子宮頸癌FIGO Ⅰb2-Ⅱa期NACT患者,應(yīng)用免疫組化的方法,檢測(cè)化療前子宮頸活檢標(biāo)本及術(shù)后子宮頸癌根治標(biāo)本中不同分布位置(腫瘤組織內(nèi)及腫瘤組織周圍)CD8+細(xì)胞及FOXP3+細(xì)胞數(shù)量,并對(duì)其與化療敏感性及患者預(yù)后之間的關(guān)系進(jìn)行單因素及多因素分析。結(jié)果:1.NACT前腫瘤瘤內(nèi)浸潤(rùn)C(jī)D8+細(xì)胞數(shù)量與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān);2.NACT前腫瘤瘤內(nèi)浸潤(rùn)FOXP3+細(xì)胞數(shù)量是化療敏感的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。3.NACT前、后CD8+細(xì)胞(瘤內(nèi)及瘤周)均無(wú)顯著變化,而FOXP3+細(xì)胞(瘤內(nèi)及瘤周)下降明顯,NACT后瘤周FOXP3+細(xì)胞與病理學(xué)腫瘤消退相關(guān)。4.單因素生存分析顯示NACT后瘤內(nèi)CD8+細(xì)胞與患者OS及PFS呈正相關(guān),NACT后瘤周FOXP3+細(xì)胞與患者OS及PFS呈負(fù)相關(guān)。5.多因素生存分析顯示NACT后瘤內(nèi)CD8+/瘤周FOXP3+比值與宮頸癌患者NACT后OS及PFS呈正相關(guān)。結(jié)論:1.局部晚期子宮頸癌NACT后腫瘤局部CD8+細(xì)胞無(wú)顯著變化而FOXP3+細(xì)胞水平降低,化療后低水平的FOXP3+細(xì)胞與患者達(dá)到病理學(xué)理想反應(yīng)相關(guān)。2.NACT前瘤內(nèi)FOXP3+細(xì)胞數(shù)量是局部晚期子宮頸癌患者NACT臨床敏感性的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。3.NACT后瘤內(nèi)CD8+與瘤周FOXP3+比值是NACT后局部晚期子宮頸癌患者OS及PFS的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。第三部分子宮頸癌患者外周血MDSCs檢測(cè)及其臨床意義目的:探索子宮頸癌患者外周血中MDSCs的表達(dá)、細(xì)胞亞群。分析MDSCs功能相關(guān)細(xì)胞因子及免疫抑制功能,為進(jìn)一步研究子宮頸癌患者免疫狀態(tài)及預(yù)后評(píng)價(jià)提供新的思路。方法:采集子宮頸癌患者(51例)及健康對(duì)照人群(15例)外周血,流式測(cè)定HLADR-Lin-CD11b+ CD33+ CD15+ CD14-GrMDSCs 及 CD14+ HLADR-/low MoMDSCs。分析其與臨床病理因素、腫瘤局部CD8+及FOXP3+細(xì)胞相關(guān)性。進(jìn)一步對(duì)GrMDSCs行細(xì)胞內(nèi)因子pSTAT3檢測(cè)及CFSE染色T細(xì)胞增殖抑制實(shí)驗(yàn)。結(jié)果:1.外周血 HLADR-Lin-CD 11 b+ CD3 3+ CD 15+ CD 14-GrMDSCs 頻率與臨床分期存在相關(guān)性,在早期子宮頸癌、局部晚期子宮頸癌、晚期子宮頸癌患者中GrMDSCs頻率逐漸升高,然而CD14+ HLADR-/low MoMDSCs頻率增高僅見(jiàn)于晚期子宮頸癌患者。2.外周血GrMDSCs水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、深間質(zhì)浸潤(rùn)等子宮頸癌高危臨床病理因素相關(guān),與腫瘤局部CD8+細(xì)胞數(shù)量負(fù)相關(guān)。3.外周血GrMDSCs中pSTAT3水平升高,在體外抑制自體T細(xì)胞增殖。結(jié)論:1.子宮頸癌患者外周血中存在高水平的MDSCs,且早期以GrMDSCs為主,而晚期則存在GrMDSCs和MoMDSCs兩腫亞型。2.子宮頸癌患者外周血GrMDSC表達(dá)pSTAT3活性,具有抑制功能且與腫瘤進(jìn)展的臨床病理因素相關(guān)。
[Abstract]:In recent years new adjuvant chemotherapy ( Neoadjuvant chemotherapy , NACT ) has been reported in some solid tumors . The results were as follows : 1 . Patients with residual tumor 2 / 3 had long PFS and OS . Results : 1 . The number of patients with residual tumor 2 / 3 was significantly better than those in patients with residual tumor 2 / 3 . Conclusion : 1 . Peripheral blood GrMDSCs have high levels of MDSCs in peripheral blood of patients with cervical cancer . Conclusion : 1 . Peripheral blood GrMDSCs in peripheral blood have high levels of MDSCs , while in the late stage , there are two types of CDSCs and MoMDSCs .

【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R737.33

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本文編號(hào)：1454893