本文關(guān)鍵詞：腎—骨髓聯(lián)合移植誘導(dǎo)免疫耐受患者外周血B淋巴細(xì)胞重構(gòu)動(dòng)態(tài)及HLA反應(yīng)性分析　出處：《吉林大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：背景:移植器官的排異反應(yīng)是導(dǎo)致移植物功能喪失的重要原因,而長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制藥物所導(dǎo)致的的副作用嚴(yán)重影響器官移植患者術(shù)后存活率及生存質(zhì)量。因此使同種異體器官移植受者達(dá)到對(duì)供體器官的免疫耐受一直是器官移植的理想狀態(tài)。B淋巴細(xì)胞是器官移植領(lǐng)域重要的一類淋巴細(xì)胞。以往有研究發(fā)現(xiàn),腎臟移植患者一些特定的B淋巴細(xì)胞優(yōu)勢(shì)亞群及B淋巴細(xì)胞的基因表達(dá)特征可作為誘導(dǎo)耐受的標(biāo)志。這些發(fā)現(xiàn)表明,B淋巴細(xì)胞在免疫耐受建立及維持方面發(fā)揮了一定的作用。在器官移植領(lǐng)域,誘導(dǎo)免疫耐受的相關(guān)研究及臨床試驗(yàn)取得了一定的臨床療效。其中,哈佛大學(xué)麻省總醫(yī)院應(yīng)用改良方案(ITN 036)實(shí)施了腎-骨髓聯(lián)合移植,部分器官移植患者獲得了良好的臨床效果。本課題旨在研究4例接受腎-骨髓聯(lián)合移植誘導(dǎo)免疫耐受的患者外周血B淋巴細(xì)胞的重構(gòu)及術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)血清抗體對(duì)HLA的反應(yīng)性,為進(jìn)一步研究B淋巴細(xì)胞在器官移植免疫耐受建立中發(fā)揮的作用提供理論及實(shí)驗(yàn)依據(jù)。方法:應(yīng)用改良方案實(shí)施的腎-骨髓聯(lián)合移植患者共5例,其中1例術(shù)后6個(gè)月時(shí)因血栓性微血管病移植腎功能喪失,因此此例患者未納入后續(xù)研究。余下的4例患者,器官移植術(shù)后免疫抑制劑開(kāi)始逐漸減量并于術(shù)后第8個(gè)月停用所有免疫抑制劑。3例患者術(shù)后4~5年時(shí)間內(nèi)移植腎功能保持穩(wěn)定。1例患者停用免疫抑制后2個(gè)月時(shí)出現(xiàn)了急性T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的排異反應(yīng),并隨即出現(xiàn)了移植腎腎盂腎炎,應(yīng)用抗菌素治療。重新應(yīng)用免疫抑制劑,但該患者的移植腎功能未完全恢復(fù)。共4例患者被納入本研究,我們利用流式細(xì)胞技術(shù)檢測(cè)腎-骨髓聯(lián)合移植患者不同時(shí)間點(diǎn)外周血B淋巴細(xì)胞亞群分布,并利用下一代基因測(cè)序技術(shù)(next generation sequencing)分析免疫球蛋白重鏈可變區(qū)分布狀態(tài)。應(yīng)用Luminex技術(shù)檢測(cè)移植術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)患者血清對(duì)HLA抗原的反應(yīng)性。結(jié)果:研究發(fā)現(xiàn),腎移植術(shù)后1年左右,所有移植患者外周血B淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)術(shù)前水平,1例患者B淋巴細(xì)胞重構(gòu)延遲。此患者移植后10個(gè)月因排異反應(yīng)移植腎失功,其余患者均停用免疫抑制劑并達(dá)到免疫耐受。在B淋巴細(xì)胞重構(gòu)過(guò)程中,伴隨有高頻度的CD20+CD24highCD38high過(guò)渡性B淋巴細(xì)胞出現(xiàn),并表現(xiàn)為多樣性的細(xì)胞克隆圖譜。值得關(guān)注的是,全部4例患者盡管在移植術(shù)后6個(gè)月左右時(shí)外周血B淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)仍然很低且B淋巴細(xì)胞克隆多樣性很有限,但此時(shí)間點(diǎn)4例患者外周血均檢測(cè)出CD20+CD27+記憶性B淋巴細(xì)胞的優(yōu)勢(shì)亞群。通過(guò)計(jì)算術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)免疫球蛋白重鏈可變(immunoglobulin heavy chain variable region,IGHV)多樣性指數(shù)-香農(nóng)指數(shù)(shannon diversity index,SDI)發(fā)現(xiàn),所有腎-骨髓聯(lián)合移植患者在術(shù)后D182時(shí)間點(diǎn)的IGHV基因序列的SDI明顯低于術(shù)前,此指數(shù)在術(shù)后1年左右逐漸恢復(fù)。對(duì)腎-骨髓聯(lián)合移植患者不同時(shí)間點(diǎn)B淋巴細(xì)胞IGHV基因序列的體細(xì)胞突變檢測(cè)顯示,除了patient 7,其它患者IGHV基因序列的體細(xì)胞突變率在術(shù)后D182時(shí)間點(diǎn)顯著升高,而patient 7是唯一1例在術(shù)后D182時(shí)間點(diǎn)檢出過(guò)渡性B淋巴細(xì)胞的患者,因此該患者此時(shí)間點(diǎn)的B淋巴細(xì)胞IGHV基因序列高頻體細(xì)胞突變(somatic hypermutation,SHM)率呈下降趨勢(shì)。通過(guò)檢測(cè)患者術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)血清對(duì)HLA抗原的反應(yīng)性發(fā)現(xiàn),patient 6術(shù)后D182的血清對(duì)多種HLA I類抗原分子反應(yīng)陽(yáng)性,且產(chǎn)生了供體特異性抗體(donor specific antibody,DSA)。patient 7術(shù)后D14及術(shù)后D20時(shí)間點(diǎn)的血清對(duì)數(shù)個(gè)HLA抗原具有弱反應(yīng)性,此時(shí)間點(diǎn)產(chǎn)生的是非供體特異性抗體(non-donor specific antibody,NDSA)。patient 9術(shù)后D121時(shí)間點(diǎn)的血清對(duì)多種HLA I類抗原及II類抗原均有強(qiáng)反應(yīng)性,此患者在該時(shí)間點(diǎn)不僅產(chǎn)生了DSA,同時(shí)也產(chǎn)生了自身反應(yīng)性抗體。結(jié)論:我們的研究揭示了腎-骨髓聯(lián)合移植患者外周血中體細(xì)胞突變的記憶性B淋巴細(xì)胞的存在,此類細(xì)胞很可能是躲過(guò)器官移植前B淋巴細(xì)胞清除劑后殘留的細(xì)胞,并伴隨移植患者免疫耐受的建立過(guò)程。需要進(jìn)一步的研究用以揭示這類記憶性B細(xì)胞的功能特性進(jìn)而評(píng)估其在免疫耐受誘導(dǎo)中的潛在作用。
[Abstract]:Background : The rejection of transplant organs is an important cause of the loss of graft function , and the effect of long - term application of immunosuppressive drugs on the survival and survival of patients with organ transplantation has been studied . Conclusion : The results show that there is a strong reactivity for HLA class I antigens and HLA class II antigens in patients after operation D14 and D20 after operation . Conclusion : Our study has revealed that the presence of donor specific antibody ( NDSA ) in peripheral blood of patient 7 and the establishment of donor specific antibody ( NDSA ) . Conclusion : Our study has revealed that there is a potential role in immune tolerance induction in patients with HLA class I antigens after D14 and D20 after operation .

【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R699.2

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