發(fā)布時(shí)間：2018-01-07 07:31

  本文關(guān)鍵詞：端粒穩(wěn)態(tài)和DNA損傷修復(fù)基因FAM175A、TLK1與早發(fā)性卵巢功能不全相關(guān)性研究　出處：《山東大學(xué)》2017年博士論文　論文類(lèi)型：學(xué)位論文

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【摘要】：第一章生化異常期早發(fā)性卵巢功能不全患者外周血和顆粒細(xì)胞中端粒穩(wěn)態(tài)分析目的:早發(fā)性卵巢功能不全(POI)是女性生育力的一種病理性衰老。按照疾病的發(fā)展進(jìn)程,臨床上將POI分為4個(gè)階段:正常期、隱匿期、生化異常期和臨床異常期。端粒穩(wěn)態(tài)是指端粒長(zhǎng)度和端粒酶活性的相互調(diào)節(jié)和平衡,是反映衰老程度的重要指標(biāo)之一。端粒損耗與年齡及多種衰老相關(guān)疾病之間存在一定關(guān)系。前期研究提示端粒穩(wěn)態(tài)與隱匿期和臨床異常期POI均具有相關(guān)性,但端粒穩(wěn)態(tài)與生化異常期POI是否具有相關(guān)性目前未見(jiàn)報(bào)道。本研究擬通過(guò)測(cè)定生化異常期POI患者外周血端粒長(zhǎng)度、結(jié)合顆粒細(xì)胞端粒長(zhǎng)度及端粒酶活性探討端粒穩(wěn)態(tài)與早期卵巢功能衰退的相關(guān)性。方法:納入在山東大學(xué)附屬生殖醫(yī)院就診的生化異常期POI患者120例和正常對(duì)照女性279例。留取外周血和卵泡液,提取卵泡液中顆粒細(xì)胞。通過(guò)改良的定量聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)測(cè)定外周血和顆粒細(xì)胞相對(duì)端粒長(zhǎng)度,采用改進(jìn)的端粒重復(fù)序列延伸法測(cè)定顆粒細(xì)胞中相對(duì)端粒酶活性,比較分析病例和對(duì)照組中端粒長(zhǎng)度和端粒酶活性差異。結(jié)果:在校正年齡因素的影響后,生化異常期POI患者外周血(0.75 ±0.09 vs.1.79±0.12,P0.001,OR = 0.54,95%置信區(qū)間(CI)= 0.43-0.68)和顆粒細(xì)胞(0.78±0.09vs.1.90±0.23,P0.001;OR = 0.54,95%CI = 0.41-0.70)端粒長(zhǎng)度均明顯短于正常對(duì)照。POI患者顆粒細(xì)胞端粒酶活性明顯低于正常對(duì)照(1.57±0.59vs.4.63 ±0.93,P = 0.025;OR = 0.84,95%CI = 0.72-0.98)。差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論:首次在生化異常期POI患者中同時(shí)測(cè)定了外周血和顆粒細(xì)胞中的端粒長(zhǎng)度以及顆粒細(xì)胞中的端粒酶活性,發(fā)現(xiàn)縮短的端粒長(zhǎng)度和降低的端粒酶活性和生化異常期POI密切相關(guān),提示端粒長(zhǎng)度和端粒酶活性或可作為監(jiān)測(cè)卵巢功能進(jìn)行性下降的指標(biāo)之一。第二章 FAM175A基因在早發(fā)性卵巢功能不全發(fā)病中的機(jī)制研究目的:早發(fā)性卵巢功能不全(POI)病因高度異質(zhì),目前已知病因包括染色體異常、基因突變、自身免疫、醫(yī)源性因素、感染、代謝性因素以及環(huán)境因素等,但半數(shù)以上的患者病因并不明確,目前已知的POI致病基因包括生殖激素合成相關(guān)、卵子發(fā)生相關(guān)、以及影響卵巢功能的多效性孟德?tīng)栠z傳疾病相關(guān)基因等。近來(lái),有研究證實(shí)DNA損傷修復(fù)相關(guān)基因突變是POI的致病原因。FAM175A基因是重要的DNA損傷修復(fù)相關(guān)基因,參與DNA損傷的抵抗和修復(fù)過(guò)程,以及G2-M細(xì)胞周期檢驗(yàn)點(diǎn)的調(diào)控。Fam175a基因敲除的純合子和雜合子小鼠,均表現(xiàn)出生存率的降低和腫瘤發(fā)生率的增加,但研究者并未觀察小鼠的生育能力。一項(xiàng)納入22個(gè)GWAS結(jié)果的Meta分析發(fā)現(xiàn)13個(gè)與女性自然絕經(jīng)年齡相關(guān)的新發(fā)SNP位點(diǎn),后續(xù)的生物學(xué)通路分析發(fā)現(xiàn)其中的SNPrs4693089與FAM175A基因緊密連鎖在一起。FaM175A基因突變與POI發(fā)病機(jī)制的相關(guān)研究目前未見(jiàn)報(bào)道。本研究對(duì)特發(fā)性POI患者進(jìn)行FAM175A基因測(cè)序分析,并探討該基因突變與POI發(fā)病的相關(guān)性。方法:納入400例特發(fā)性POI患者和400例卵巢功能正常的婦女。對(duì)POI患者的FAM175A基因外顯子部分及外顯子和內(nèi)含子交接區(qū)域進(jìn)行測(cè)序,發(fā)現(xiàn)的序列變異在400例對(duì)照中進(jìn)行驗(yàn)證。為闡明發(fā)現(xiàn)突變對(duì)FAM175A基因功能的影響,進(jìn)一步利用絲裂霉素誘導(dǎo)DNA雙鏈斷裂損傷,檢測(cè)磷酸化H2AX水平,評(píng)估DNA損傷敏感性及修復(fù)能力;流式細(xì)胞儀檢測(cè)有絲分裂期細(xì)胞比例,評(píng)估G2-M檢驗(yàn)點(diǎn)調(diào)控能力。結(jié)果:測(cè)序發(fā)現(xiàn)2例患者同時(shí)攜帶FAM175A基因的雜合突變C.C727G(p.L243V),在Hela細(xì)胞中過(guò)表達(dá)野生型以及p.L243V突變型FAM175A,絲裂霉素誘導(dǎo)損傷后,突變型細(xì)胞對(duì)損傷的敏感性以及修復(fù)能力較野生型細(xì)胞未發(fā)現(xiàn)明顯變化,兩種細(xì)胞的G2-M檢驗(yàn)點(diǎn)調(diào)控能力也未見(jiàn)顯著差異。結(jié)論:首次在特發(fā)性POI患者中進(jìn)行了FAM1 75A基因突變篩查,并發(fā)現(xiàn)FAM175A基因突變c.C727G(p.L243V),但該突變未影響FAM175A對(duì)DNA損傷的敏感性及修復(fù)能力,可能不是POI患者的發(fā)病原因。第三章 TLK1基因在早發(fā)性卵巢功能不全發(fā)病中的機(jī)制研究目的:TLK1基因隸屬DNA損傷修復(fù)基因家族,通過(guò)RAD9-TLK1-ASF1通路參與DNA雙鏈斷裂損傷修復(fù),并通過(guò)調(diào)節(jié)染色質(zhì)動(dòng)力學(xué)參與調(diào)控染色質(zhì)裝配。既往全基因組關(guān)聯(lián)薈萃分析報(bào)告了 13個(gè)新發(fā)自然絕經(jīng)年齡相關(guān)位點(diǎn),其中包括TLK1在內(nèi)的涉及DNA損傷修復(fù)的8個(gè)候選基因。進(jìn)一步研究證實(shí),TLK1基因rs10183486位點(diǎn)與歐洲女性的早絕經(jīng)和POI有關(guān)。但TLK1是否參與以及如何參與POI發(fā)病目前未見(jiàn)報(bào)道。方法:研究共納入192例特發(fā)性POI患者,對(duì)TLK1基因外顯子及外顯子與內(nèi)含子交接部分進(jìn)行直接測(cè)序,測(cè)序結(jié)果與數(shù)據(jù)庫(kù)中正常中國(guó)北方(CHB)人群進(jìn)行基因型和等位基因頻率比較,SPSS軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果:192例特發(fā)性POI患者篩查出6個(gè)已知SNP位點(diǎn),分別為位于8號(hào)外顯子的 rs149844334,rs11553951 和 rs771244101;位于 21 號(hào)外顯子的 rs2277339;位于1號(hào)內(nèi)含子區(qū)域的rs113416007和位于6號(hào)內(nèi)含子區(qū)域的rs17283147。其中前4個(gè)位于外顯子上的SNP均為同義突變。未發(fā)現(xiàn)TLK1的新發(fā)變異。結(jié)論:首次在中國(guó)POI患者中進(jìn)行了TLK1基因突變分析,未發(fā)現(xiàn)致病突變,提示TLK1基因突變可能不是中國(guó)POI患者發(fā)病的常見(jiàn)病因。TLK1基因?qū)OI的致病性有待進(jìn)一步探討。
[Abstract]:Objective : To study the relationship between telomerase activity and telomerase activity in peripheral blood and granular cells of patients with early - onset ovarian dysfunction . In this study , we have found that the gene mutation is closely linked to the pathogenesis of POIs . In this study , we have found that the gene mutation is closely linked to the pathogenesis of POIs . Results : Six known SNP sites were screened from 192 idiopathic POI patients , rs149844334 , rs11553951 and rs771244101 located in exon 8 , rs2277339 in exon 21 , rs1134007 in intron 1 and rs17283147 in intron 6 . Conclusion : The mutation of TLK1 gene is not found .

【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類(lèi)號(hào)】：R711.75

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本文編號(hào)：1391594