發(fā)布時間：2017-12-30 15:40

  本文關(guān)鍵詞：鹽敏感性高血壓患者血清“Ghrelin-生長激素信號系統(tǒng)”蛋白表達(dá)與中醫(yī)證候?qū)W相關(guān)性研究　出處：《中國中醫(yī)科學(xué)院》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：鹽敏感性高血壓是原發(fā)性高血壓中特殊的一類,以高鹽飲食為血壓升高的誘因,高鹽后血壓升高明顯,并表現(xiàn)出機(jī)體對鹽的不耐受及鈉的代謝障礙。同時伴有組織器官的較重的損害,研究提示這種損害往往在血壓升高之前就已經(jīng)存在。因此鹽敏感性高血壓是一類有明確特殊發(fā)病機(jī)制高血壓。在中醫(yī)臨床角度這一類鹽敏感性高血壓患者通常證候特點(diǎn)突出,并且證候演變及轉(zhuǎn)歸有一定相似性。因此從鹽敏感性高血壓的臨床規(guī)律研究出發(fā),一方面對鹽敏感性高血壓的發(fā)病機(jī)制展開生物信息學(xué)研究。另一方面對中醫(yī)臨床癥狀進(jìn)行中醫(yī)證候?qū)W研究,歸納出最突出、最常見、最能體現(xiàn)其病機(jī)特點(diǎn)的證候,然后對主要證候的臨床規(guī)律及可能的物質(zhì)基礎(chǔ)進(jìn)行深入研究。1目的:1.1通過對鹽敏感性高血壓臨床特點(diǎn)進(jìn)行研究,并對鹽敏感性高血壓Ghrelin-生長激素信號系統(tǒng)差異蛋白表達(dá)進(jìn)行生物信息學(xué)分析,試圖尋找鹽敏感性高血壓可能的發(fā)病機(jī)制。1.2通過對鹽敏感性高血壓中醫(yī)證候特點(diǎn)及分布進(jìn)行研究,總結(jié)出鹽敏感性高血壓中醫(yī)證候特點(diǎn),并通過臨床特征分析及Ghrelin-生長激素信號系統(tǒng)差異蛋白表達(dá)的生物信息學(xué)研究,探索鹽敏感性高血壓中醫(yī)證候?qū)W的客觀物質(zhì)基礎(chǔ)。2方法:2.1鹽敏感性高血壓臨床特征研究:分別運(yùn)用動態(tài)血壓對鹽敏感性高血壓血壓進(jìn)行評價;動態(tài)心電圖心率變異性對鹽敏感性高血壓自主神經(jīng)張力進(jìn)行評價;腎小球?yàn)V過率及尿微量蛋白對腎臟損害進(jìn)行評價;血清腎素、血管緊張素Ⅱ、血管緊張素Ⅰ、醛固酮對腎素血管緊張素系統(tǒng)進(jìn)行評價;胰島素敏感指數(shù)對胰島素抵抗進(jìn)行評價;彩色多普勒超聲對心功能及頸動脈硬化進(jìn)行評價;并對血生化、血常規(guī)、甲狀腺功能等臨床理化指標(biāo)進(jìn)行研究。2.2鹽敏感性高血壓中醫(yī)證候研究:運(yùn)用流行病學(xué)方法,對臨床中醫(yī)癥狀、體征運(yùn)用量表進(jìn)行全面采集。對證候量表進(jìn)行整理,整理過的信息進(jìn)行統(tǒng)計分析,首先通過因子分析對信息進(jìn)行降維,降維出能充分解釋整體差異的幾個公因子,并對公因子進(jìn)行中醫(yī)的證候要素、病位臟腑的歸納。然后對公因子進(jìn)行聚類將相似的證候要素進(jìn)行再次降維,并結(jié)合中醫(yī)理論歸納出主要的臨床證候分型。最后對鹽敏感性高血壓各中醫(yī)證候組間臨床信息進(jìn)行研究。2.3鹽敏感性高血壓“Ghrelin-生長激素信號系統(tǒng)”蛋白表達(dá)實(shí)驗(yàn)研究:隨機(jī)選取鹽敏感性高血壓36例(其中3個中醫(yī)證候組各12例)、非鹽敏感性高血壓30例、正常體檢人員16例血清Ghrelin、Obestatin運(yùn)用Ghrelin/Obestatin酶聯(lián)免疫試劑盒進(jìn)行檢測;隨機(jī)選取敏感性高血壓15例(其中脾腎陽虛、水飲內(nèi)停組6例,痰濕壅盛組5例,陰虛陽亢組4例)、非鹽敏感性高血壓15例、正常體檢人員6例。運(yùn)用QAH-GF-1蛋白芯片對生長因子信號系統(tǒng)40個蛋白因子進(jìn)行定量研究。2.4統(tǒng)計學(xué)方法:數(shù)據(jù)采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,計數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn);計量資料用均數(shù)土標(biāo)準(zhǔn)差(X士SD)表示;p≤0.05為差異有統(tǒng)計。多組間計量資料比較時,滿足方差齊性采用單因素方差分析;若方差不齊則采用Kruskal秩和檢驗(yàn);采用Microsoft exce12014軟件繪制圖。證候?qū)W研究采用因子分析及R型系統(tǒng)聚類進(jìn)行統(tǒng)計。3結(jié)果:3.1鹽敏感性高血壓相關(guān)臨床特征研究結(jié)果3.1.1鹽敏感性高血壓病程結(jié)果:鹽敏感性高血壓患者患病病程明顯長于非鹽敏感性高血壓患者,二者差異顯著。3.1.2鹽敏感性高血壓體重指數(shù)結(jié)果:鹽敏感性高血壓BMI、腹圍、頸圍明顯高于非鹽敏感性高血壓及正常組;臀圍明顯高于正常組。非鹽敏感性高血壓BMI、頸圍明顯高于正常組。3.1.3 鹽敏感性高血壓血壓結(jié)果:24hASBP、DASBP、NASBP、24hADBP、NADBP、24h APP、NAPP、24HSBPV、DSBPV、NSBPV、24HDBPV、NDBPV、24SBPL、DSBPL、NSBPL、24DBPL、NDBPL:鹽敏感性高血壓組非鹽敏感性高血壓組,差異顯著;NSBPRR、NDBPRR鹽敏感性高血壓組非鹽敏感性高血壓組,差異顯著;3.1.4鹽敏感性高血壓心率變異性結(jié)果:鹽敏感性高血壓平均心率、24H總心率均明顯高于非鹽敏感性高血壓組;鹽敏感性高血壓組SDNN、SDANN、SDSD、三角指數(shù)、RMSSD、Pnn50均明顯低于非鹽敏感性高血壓組3.1.5鹽敏感性高血壓腎臟功能相關(guān)指標(biāo)結(jié)果:鹽敏感性高血壓患者GFR明顯低于非鹽敏感性高血壓及正常組,而非鹽敏感性高血壓患者與正常人無差異。尿微白蛋白、α微球蛋白、尿蛋白肌酐比:鹽敏感性高血壓組非鹽敏感性高血壓組正常組;尿免疫球蛋白鹽敏感組明顯高于另外兩組,差異顯著;尿NAG酶,組間無差異。3.1.6鹽敏感性高血壓胰島素敏感指數(shù)結(jié)果:鹽敏感性高血壓胰島素敏感指數(shù)顯著低于非鹽敏感性高血壓及正常組,而非鹽敏感性高血壓與正常組無差異。3.1.7鹽敏感性高血壓血清AngⅠ、AngⅡ、ALD、PRA水平結(jié)果:AngⅡ:鹽敏感性高血壓組非鹽敏感性高血壓組正常組,且兩兩比較差異顯著;ALD:鹽敏感高血組明顯高于非鹽敏感及正常組,差異顯著;PRA:正常組明顯低于另外兩組,差異顯著;AngⅠ組間差異不顯著。3.1.8鹽敏感性高血壓血脂水平結(jié)果:CHO:鹽敏感性高血壓及非鹽敏感總膽固醇水平明顯高于正常組,二者之間差異不顯著;TG:鹽敏感性高血壓非鹽敏感性高血壓正常組,差異顯著;HDL-C:鹽敏感性高血壓明顯低于非鹽敏感性高血壓及正常組;LDL-C:鹽敏感性高血壓及非鹽敏感性高血壓明顯高于正常組,而二者之間差異不顯著;ApoAl:鹽敏感性高血壓明顯低于正常組,而與非鹽敏感性高血壓無差異;ApoB:組間無差異;ApoB/ApoAl:鹽敏感性高血壓明顯高于正常組,差異顯著。3.1.9鹽敏感性高血壓血清主要離子水平結(jié)果:正常組K、Mg明顯高于鹽敏感性高血壓及非鹽敏感性高血壓;鹽敏感組Na明顯高于非鹽敏感性高血壓及正常組。3.1.10鹽敏感性高血壓血清皮質(zhì)醇及同型半胱氨酸水平結(jié)果:C0R:鹽敏感性高血壓非鹽敏感性高血壓正常組;HCY:鹽敏感性高血壓非鹽敏感性高血壓正常組,均差異顯著。3.1.11鹽敏感性高血壓生化及血常規(guī)相關(guān)指標(biāo)結(jié)果:BUN:鹽敏感性高血壓非鹽敏感、正常組;UA:鹽敏感性高血壓非鹽敏感正常組;TP、ALB、GLB:正常組鹽敏感性高血壓、非鹽敏感,差異顯著。鹽敏感性高血壓HB、HCT、MCV均低于非鹽敏感性高血壓及正常組,差異顯著。3.1.12鹽敏感性高血壓心臟超聲指標(biāo)結(jié)果:鹽敏感性高血壓患者室間隔、左室后壁厚度大于非鹽敏感性高血壓及正常組,差異顯著;鹽敏感性高血壓EF%、FS%高于非鹽敏感性高血壓及正常組,差異顯著;E/A:正常組非鹽敏感性高血壓鹽敏感性高血壓。3.1.13鹽敏感性高血壓頸動脈超聲指標(biāo)結(jié)果:鹽敏感性高血壓組頸動脈內(nèi)膜厚度明顯高于正常組;而且頸動脈斑塊陽性率鹽敏感性高血壓組也是明顯高于非鹽敏感組及正常組。3.2鹽敏感性高血壓中醫(yī)證候研究結(jié)果根據(jù)131份中醫(yī)臨床癥狀量表的信息,經(jīng)過癥狀整理,刪除低頻癥狀,對59個主要癥狀進(jìn)行分析。因子分析共降維出5個公因子,按照因子得分高低將鹽敏感性高血壓患者進(jìn)行分類,然后統(tǒng)計各公因子所包含的病例數(shù)及百分比,其中因子1占18.32%、因子2占21.37%、因子3占20.43%、因子4占20.61%、因子5占22.14%。病位臟腑所占結(jié)構(gòu)比:脾21.37%、腎17.56%、、肝脾18.32%、脾腎42.75%。證素:陰虛18.32%、痰濕21.37%、氣滯39.69%、氣虛42.75%、水飲 20.61%、陽虛 60.31%、精虧 17.56%、氣陷 17.56%、熱 21.37%、氣逆 21.37%。辨證分型:陰虛陽亢18.32%、痰濕壅盛21.37%、脾腎陽虛20.43%、陽虛水泛20.61%。然后對公因子進(jìn)行聚類分析:因子3/4/5被聚類成一類,最后聚類成3大類:脾腎陽虛、水飲內(nèi)停證(60.31%),陰虛陽亢證(18.32%),痰濕壅盛證(21.37%)。然后對三個證候組間臨床理化指標(biāo)進(jìn)行比較,結(jié)果顯示三個證候組間在血壓程度、交感神經(jīng)張力、腎素血管緊張素活性、胰島素抵抗程度、腎臟損害程度、心臟功能損害程度、頸動脈硬化程度均存在顯著差異。3.3“Ghrelin-生長激素信號系統(tǒng)”蛋白表達(dá)實(shí)驗(yàn)研究:3.3.1鹽敏感性高血壓Ghrelin、Obestatin研究結(jié)果:鹽敏感性高血壓組血清Ghrelin水平明顯低于正常人,并且明顯低于非鹽敏感性高血壓患者。而非鹽敏感性高血壓患者與正常人比較則沒有明顯差異。Obestatin組間無差異。3.3.2鹽敏感性高血壓蛋白芯片研究結(jié)果:三組間經(jīng)方差分析鹽敏感性高血壓升高的生長因子為 IGFBP-3、EG-VEGF、GDNF、IGFBP-2、GH、NT-4、PDGF-AA、PIGF、SCF R、VEGF R2、VEGF R3、VEGF-D、MCSF R 升高,降低的生長因子為AR、HGF。3.3.3鹽敏感性高血壓差異蛋白生物信息學(xué)研究結(jié)果:基因本體(Gene Ontology,GO)生物信息數(shù)據(jù)庫的結(jié)構(gòu)分析進(jìn)行功能分析及KEGG生物信息數(shù)據(jù)庫進(jìn)行生物信息通路(PATH WAY)研究。結(jié)果顯示,鹽敏感性高血壓由生長因子參與的多條可能的病機(jī)通路。分別是:酪氨酸磷酸化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)(PTP peptidyl-tyrosine phosphorylation)、生長因子信號通路(growth factor activity)、絲裂原活化蛋白激酶(Mitogen activated protein kinase,MAPK)、磷醋酰肌醇3激酶/絲/蘇氨酸激酶(PI3K/Akt phosphoinositide-3-kinase/serine threonine kinase);Ras 信號通路(Ras signaling pathway);Rapl信號通路(Rapl signaling pathway)3.3.4鹽敏感性高血壓不同中醫(yī)證候組間Ghrelin、Obestatin及蛋白芯片研究結(jié)果:脾腎陽虛、水飲內(nèi)停組血清Ghrelin明顯低于痰濕壅盛組;痰濕壅盛組血清Obestatin明顯高于其他兩個證候組;脾腎陽虛、水飲內(nèi)停組與痰濕壅盛組比較上調(diào)的有5個,分別是GH、IGF-1、NT-4、VEGF-D、bFGF,下調(diào)的3個,分別是AR、Ghrelin、Obestatin;脾腎陽虛、水飲內(nèi)停組與陰虛陽亢組比較上調(diào)的3個,分別是GH、IGF-1、NT-4,下調(diào)的3個,分別是AR、HB-EGF、Ghrelin;痰濕壅盛組與陰虛陽亢組比較上調(diào)的2個分別是Obestatin、VEGF R2,下調(diào)的2個分別是HB-EGF、bFGF。3.3.5鹽敏感性高血壓不同中醫(yī)證候生物信息學(xué)分析結(jié)果:脾腎陽虛、水飲內(nèi)停證與陰虛陽亢證比較差異蛋白主要體現(xiàn)在GO生物過程中的生長激素受體信號通路(growth hormone receptor signaling pathway);脾腎陽虛、水飲內(nèi)停證與痰濕壅盛證比較差異蛋白主要體現(xiàn)在GO生物過程中的上皮細(xì)胞增殖通路 epithelial cell proliferation 以及 KEGG 富集出的 PI3K-Akt;痰濕壅盛證與陰虛陽亢證比較差異蛋白主要體現(xiàn)在GO生物過程中脂質(zhì)磷酸化生長因子活性通路。4結(jié)論:4.1鹽敏感性高血壓臨床常見中醫(yī)證候?yàn)?脾腎陽虛、水飲內(nèi)停證;陰虛陽亢證;痰濕壅盛證。4.2鹽敏感性高血壓“Ghrelin-生長激素信號系統(tǒng)”差異表達(dá)蛋白譜:IGFBP-3、EG-VEGF、GDNF、IGFBP-2、GH、NT-4、PDGF-AA、PIGF、SCFR、VEGF R2、VEGF R3、VEGF-D、MCSF R 上調(diào),AR、HGF、Ghrelin 下調(diào)。4.3鹽敏感性高血壓與PTP、MAPK及PI3K-Akt信號通路關(guān)系密切。4.4鹽敏感性高血壓不同中醫(yī)證候“Ghrelin-生長激素信號系統(tǒng)”差異表達(dá)蛋白譜:脾腎陽虛、水飲內(nèi)停證表達(dá)譜GH、IGF-1、NT-4、VEGF-D、bFGF上調(diào),AR、Ghrelin、Obestatin、HB-EGF 下調(diào);痰濕壅盛證表達(dá)譜 Obestatin、VEGF R2、AR、Ghrelin 上調(diào),HB-EGF、bFGF、GH、IGF-1、NT-4、VEGF-D 下調(diào);陰虛陽亢證表達(dá)譜 AR、HB-EGF、Ghrelin、HB-EGF、bFGF 上調(diào),GH、IGF-1、NT-4、Obestatin、VEGF R2 下調(diào)。4.5鹽敏感性高血壓脾腎陽虛、水飲內(nèi)停證主要與Growth hormone receptor signaling pathway、Epithelial cell proliferation、PI3K-Akt 信號通路相關(guān)。痰濕壅盛證主要與 lipid phosphorylation growth factor activity 信號通路相關(guān)。陰虛陽亢證主要與 Growth hormone receptor signaling pathway、Growth factor signaling pathway 信號通路相關(guān)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：中國中醫(yī)科學(xué)院
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R544.1

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：1355621