本文關(guān)鍵詞：糖尿病心血管并發(fā)癥新機(jī)制及新型藥物治療研究　出處：《北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院》2017年博士論文　論文類(lèi)型：學(xué)位論文

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【摘要】：背景:糖尿病(DM)可激活NF-κB下游炎癥反應(yīng),加速動(dòng)脈粥樣硬化。過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)是一種廣泛表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子。新近的研究表明,PPARγ發(fā)生小泛素樣修飾后,能夠抑制NF-κB下游炎癥反應(yīng)。Ubc9是PPARγ小泛素樣修飾的關(guān)鍵酶,在心肌、骨骼肌等組織中,DM能下調(diào)Ubc9表達(dá)量,影響目標(biāo)蛋白的小泛素樣修飾。然而,在血管組織和內(nèi)皮細(xì)胞中,DM是否能通過(guò)下調(diào)Ubc9表達(dá)量并降低PPARγ小泛素樣修飾尚未明確。方法:構(gòu)建1型糖尿病和頸動(dòng)脈球囊損傷大鼠模型,通過(guò)血管超聲和組織學(xué)檢測(cè)評(píng)價(jià)DM對(duì)血管的損傷。通過(guò)Wester Blot和免疫組化染色評(píng)價(jià)血管組織內(nèi)Ubc9的表達(dá)情況,通過(guò)小泛素樣修飾試劑盒檢測(cè)PPARγ小泛素樣修飾程度。體外培養(yǎng)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC),通過(guò)不同時(shí)程不同濃度的高糖刺激評(píng)價(jià)高糖對(duì)PPARγ小泛素樣修飾程度的影響,并用Real time-RT-PCR和Western Blot的方法檢測(cè)HUVEC炎癥基因表達(dá)量和Ubc9表達(dá)情況。在體內(nèi)和體外通過(guò)過(guò)表達(dá)Ubc9或PPARγ受體激動(dòng)劑羅格列酮提高PPARγ小泛素樣修飾程度,評(píng)價(jià)其是否對(duì)DM放大的血管損傷有保護(hù)作用。結(jié)果:血管超聲和組織學(xué)分析表明DM大鼠血管損傷后內(nèi)膜增殖程度較對(duì)照組顯著增加。同時(shí),DM大鼠血管組織中Ubc9的表達(dá)量較對(duì)照組大鼠出現(xiàn)顯著下調(diào),PPARγ小泛素樣修飾程度明顯下降。體外培養(yǎng)HUVEC中,高糖培養(yǎng)造成炎癥基因IL-8,IL-1β表達(dá)量上升,同時(shí)造成Ubc9的表達(dá)量下調(diào)及PPARy小泛素樣修飾程度明顯下降,并呈時(shí)間和糖濃度依賴(lài)性。在體內(nèi)和體外分別采用過(guò)表達(dá)Ubc9或羅格列酮提高PPARy小泛素樣修飾程度后,HUVEC炎癥基因表達(dá)較高糖培養(yǎng)組明顯回落,血管內(nèi)膜增殖程度也出現(xiàn)顯著改善。結(jié)論:本研究證實(shí)了高血糖對(duì)大鼠動(dòng)脈組織和血管內(nèi)皮細(xì)胞中Ubc9表達(dá)量的下調(diào)作用以及對(duì)PPARy小泛素樣修飾的抑制作用,進(jìn)一步通過(guò)過(guò)表達(dá)Ubc9和使用PPARy受體激動(dòng)劑減緩了高血糖對(duì)血管的損傷,提示高血糖導(dǎo)致的Ubc9下調(diào)和PPARγ小泛素樣修飾程度下降是DM易化的動(dòng)脈粥樣硬化的重要機(jī)制,并為DM動(dòng)脈粥樣硬化的治療提供了新的線(xiàn)索。背景:高糖刺激會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮素-1(ET-1)和及其受體表達(dá)量升高,這可能是加重糖尿病心血管并發(fā)癥的重要原因。齊墩果酸是一種在植物中廣泛存在的小分子化合物,前期研究證實(shí)其有潛在的內(nèi)皮素受體A(ETA)拮抗作用。但齊墩果酸是否能在糖尿病造成的心肌損傷中發(fā)揮作用尚缺乏相關(guān)研究。方法:利用大鼠乳鼠原代心肌細(xì)胞構(gòu)建高糖損傷模型,利用Real time-RT-PCR和細(xì)胞免疫熒光染色分別檢測(cè)BNP在基因和蛋白水平的,通過(guò)TMRM染色評(píng)價(jià)線(xiàn)粒體膜電位和氧化應(yīng)激反應(yīng),通過(guò)免疫熒光染色測(cè)量心肌細(xì)胞面積,反映心肌細(xì)胞損傷狀態(tài)。通過(guò)計(jì)算機(jī)模擬ETA蛋白晶體結(jié)構(gòu)和分子對(duì)接探索齊墩果酸與ETA發(fā)生相互作用的可能性,并利用人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPS)分化的心肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞實(shí)時(shí)檢測(cè)系統(tǒng)驗(yàn)證齊墩果酸對(duì)ET-1通路的抑制作用。結(jié)果:高糖培養(yǎng)導(dǎo)致心肌細(xì)胞表面積增大,線(xiàn)粒體膜電位增加,BNP在基因水平和蛋白水平表達(dá)上調(diào),同時(shí)導(dǎo)致ETA表達(dá)上調(diào),且恢復(fù)低糖培養(yǎng)后心肌損傷和ETA上調(diào)均不能完全恢復(fù),但ETA受體波生坦能夠逆轉(zhuǎn)高糖造成的心肌損傷。齊墩果酸在分子對(duì)接試驗(yàn)中能與ETA受體發(fā)生相互作用,且能改善ET-1導(dǎo)致的iPS心肌細(xì)胞搏動(dòng)功能改變。齊墩果酸能夠有效緩解高糖造成的心肌細(xì)胞損傷。結(jié)論:本研究證實(shí),高糖能夠造成心肌細(xì)胞損傷,并產(chǎn)生代謝記憶效應(yīng),ETA在高糖刺激后的持續(xù)高表達(dá)可能是造成代謝記憶效應(yīng)的重要原因。齊墩果酸是潛在的ETA受體拮抗劑,能夠在高血糖造成的心肌細(xì)胞損傷中發(fā)揮保護(hù)作用。背景:支架絲周?chē)兔芏葏^(qū)域(PLIA)是PCI術(shù)后患者進(jìn)行光學(xué)相干斷層成像(OCT)時(shí)呈現(xiàn)的一種圖像特征,既往認(rèn)為與支架內(nèi)膜修復(fù)狀態(tài)有關(guān),但PLIA的臨床因素及其預(yù)后缺乏相關(guān)研究。本研究旨在探索PLIA的危險(xiǎn)因素,并對(duì)其進(jìn)行預(yù)后分析。方法:連續(xù)入選PCI術(shù)后6個(gè)月以上接受OCT復(fù)查的患者,根據(jù)OCT圖像性質(zhì)分為PLIA組和非PLIA組,比較兩組的臨床特征及與其他OCT檢測(cè)所得圖像特征的關(guān)系,并進(jìn)行二元Logistic回歸分析,分析PLIA的危險(xiǎn)因素。對(duì)復(fù)查OCT后為進(jìn)行PCI治療的患者進(jìn)行預(yù)后觀(guān)察,評(píng)價(jià)PLIA患者的預(yù)后。結(jié)果:共入選128例PCI術(shù)后OCT復(fù)查的患者,其中PLIA組22例(17.2%).PLIA 的發(fā)生與甘油三酯(odds ratio[OR]:2.11,95%CI:1.14-3.90,P=0.017),低密度脂蛋白(LDL,OR:2.61,95%CI:1.22-5.66,P=0.015),腦血管病史(OR:101.11,95%CI:6.54-1562.13,P0.001)和急性冠脈綜合征(ACS,OR:18.77,95%CI:2.73-128.83,P=0.003)呈正相關(guān),與支架植入時(shí)間呈負(fù)相關(guān)(OR:0.57,95%CI:0.33-0.98,P=0.043)。共96名患者完成中位時(shí)間為3.8年的隨訪(fǎng),7(7.3%)例患者發(fā)生主要心血管不良事件,與PLIA無(wú)顯著相關(guān)性。不穩(wěn)定心絞痛在PLIA 組發(fā)生率更高(hazard ratio[HR]:6.16,95%CI:1.25-30.33,P=0.025).結(jié)論:PCI術(shù)后支架內(nèi)膜異質(zhì)性的出現(xiàn)可能與術(shù)前ACS的發(fā)生及術(shù)后LDL和甘油三酯的水平相關(guān)。內(nèi)膜異質(zhì)性易造成支架內(nèi)膜的不穩(wěn)定狀態(tài),可能造成患者預(yù)后不良,應(yīng)該根據(jù)其危險(xiǎn)因素進(jìn)行預(yù)防。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類(lèi)號(hào)】：R587.2

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本文編號(hào)：1348793