本文關(guān)鍵詞：基于清熱解毒功效的二甲雙胍對前列腺癌細(xì)胞遷移的抑制作用及其機制研究　出處：《大連醫(yī)科大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：一、背景據(jù)Global Burden of Disease Cancer Collaboration于2016年底在JAMA Oncology報道的數(shù)據(jù)顯示,前列腺癌已經(jīng)成為全球男性人群中最常見的惡性腫瘤,2015年約有160萬例。我國全國腫瘤登記中心(NCCR)主任陳萬青教授等發(fā)表在CA:A Cancer Journal for Clininicians期刊上的數(shù)據(jù)顯示,2015年我國約有2.66萬人死于前列腺癌,同時新增發(fā)病人數(shù)約達(dá)到6.03萬;在我國雖然男性發(fā)病率最高的是肺癌和消化道癌(包括食道癌、胃癌和肝癌),但近10年來肺癌的發(fā)病率較為穩(wěn)定,食道癌、胃癌和肝癌的發(fā)病率都有所下降,而前列腺癌的發(fā)病率和死亡率卻都在持續(xù)上升。在原發(fā)性前列腺癌早期階段,五年相對生存率接近100%,但是發(fā)生遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移之后,相對生存率驟降至28%�！端貑枴ば魑鍤馄分刑岬健澳I主骨”,《素問·陰陽應(yīng)象大論》也指出“腎生骨髓”,腎精化生為陰血以滋養(yǎng)骨髓和骨質(zhì),使骨質(zhì)生長堅實;若腎有疽毒產(chǎn)生,則隨血入髓傷骨。然腎主生殖,作為腎系統(tǒng)病變的前列腺癌,其遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移最易發(fā)生在骨,約占91.1%。由于前列腺癌轉(zhuǎn)移到骨或其他器官,到目前為止還是難以治愈的,所以死亡率很高。因此,找到有效的方法來抑制前列腺癌細(xì)胞遷移和侵襲,阻止其轉(zhuǎn)移到其他器官,遏止癰疽之毒擴散,將是至關(guān)重要的。熏倒牛(Biebersteinia heterostemon Maxim.)和山羊豆(Galega officinalis L.)中的主要活性成分是山羊豆堿,但是由于山羊豆堿毒性較大,隨后據(jù)其發(fā)揮降糖作用的分子結(jié)構(gòu),進一步合成一系列衍生物,通過藥效和毒性篩選,最后獲得了毒性小的雙胍類衍生物,即二甲雙胍。二甲雙胍具有良好的降糖效果,這繼承了山羊豆(在中世紀(jì)歐洲曾被用作緩解糖尿病病癥)的優(yōu)點,如今已經(jīng)成為治療2型糖尿病的一線藥物。而從中醫(yī)角度來說,消渴癥陰虛為本、燥熱為標(biāo),反映了二甲雙胍具有清熱而防陰津虧損之功效。熏倒牛是我國一種古老草藥,它在《吾三卷香》和《晶珠本草》中都有記載,稱其“花序和幼果”入藥,性味苦寒,可治“癰疽疔瘡”,有清熱解毒及散腫止痛之效。二甲雙胍繼承了熏倒牛清熱解毒之功效,顯現(xiàn)出其消除癰疽和對熱毒性腫瘤的潛在療效,尤其是近年來多項流行病學(xué)研究和越來越多的證據(jù)表明二甲雙胍能夠降低包括前列腺癌在內(nèi)的多種癌癥風(fēng)險,提高癌癥患者的生存率。我們的前期研究表明二甲雙胍能夠通過誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯和凋亡來抑制涎腺癌體外生長,通過體外和體內(nèi)實驗證明了二甲雙胍能夠靶向c-myc癌基因來抑制前列腺癌生長。細(xì)胞遷移是癌轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟,推測二甲雙胍有可能通過不依賴它對癌細(xì)胞增殖和凋亡的調(diào)控,而直接抑制前列腺癌的轉(zhuǎn)移。已有報道二甲雙胍可以通過抑制mtor和雄性激素受體等信號通路來抑制前列腺癌的生長。但是,對二甲雙胍的抗癌特性還知之甚少,二甲雙胍對前列腺癌細(xì)胞遷移的直接作用分子機制尚待研究。二、目的研究二甲雙胍對前列腺癌細(xì)胞遷移的影響及其特異性分子機制,以便為精準(zhǔn)抑制前列腺癌的轉(zhuǎn)移找到特異性的靶點,進一步支持和加快推進二甲雙胍作為清熱解毒藥物單獨(單味藥)或聯(lián)合(配伍組方)用藥治療前列腺癌。三、方法1.利用細(xì)胞劃痕實驗檢測二甲雙胍對兩種轉(zhuǎn)移性前列腺癌細(xì)胞遷移的影響我們選取了兩種不同的轉(zhuǎn)移性前列腺癌細(xì)胞系(成骨性的c4-2b和溶骨性的pc-3),用二甲雙胍處理24h(pc-3)或48h(c4-2b),同時利用細(xì)胞劃痕實驗檢測二甲雙胍處理對細(xì)胞遷移的情況。2.二甲雙胍對前列腺癌細(xì)胞中suv39h1基因表達(dá)調(diào)控的研究2.1利用實時定量pcr檢測二甲雙胍處理后兩種前列腺癌細(xì)胞(pc-3和c4-2b)中的suv39h1mrna水平;2.2利用放線菌素d實驗,驗證二甲雙胍對suv39h1mrna水平的調(diào)控是通過抑制suv39h1的轉(zhuǎn)錄過程還是通過促進其mrna降解實現(xiàn)的;2.3利用放線菌酮實驗,驗證二甲雙胍對suv39h1的調(diào)控是直接的還是間接的;2.4利用免疫印跡實驗,檢測二甲雙胍處理24、48和72h后前列腺癌細(xì)胞中suv39h1的蛋白水平。3.建立穩(wěn)定過表達(dá)細(xì)胞系,研究suv39h1基因過表達(dá)對前列腺癌細(xì)胞c4-2b遷移能力的影響3.1穩(wěn)定過表達(dá)suv39h1或suv39h1Δset細(xì)胞系的建立;3.2利用免疫印跡實驗和細(xì)胞免疫熒光實驗檢測二甲雙胍處理對過表達(dá)細(xì)胞系中suv39h1表達(dá)的影響;3.3利用細(xì)胞劃痕實驗檢測suv39h1和suv39h1Δset過表達(dá)對前列腺癌細(xì)胞遷移能力的影響;3.4利用結(jié)晶紫染色,檢測suv39h1和suv39h1Δset過表達(dá)對前列腺癌細(xì)胞增殖的影響。4.采用前列腺癌組織微陣列(tissuemicroarray,tma)檢測suv39h1和h3k9me2/3的蛋白水平利用免疫組織化學(xué)染色,檢測人正常前列腺組織和不同分期前列腺癌組織中suv39h1和h3k9me2/3的蛋白水平。5.利用crispr-cas9技術(shù)敲除和穩(wěn)定轉(zhuǎn)染重新表達(dá)的方法,研究suv39h1對前列腺癌細(xì)胞遷移的調(diào)控作用5.1利用crispr-cas9技術(shù)敲除前列腺癌細(xì)胞pc-3中suv39h1基因,建立穩(wěn)定表達(dá)的細(xì)胞系;5.2利用細(xì)胞劃痕實驗和transwell實驗,檢測suv39h1基因敲除對前列腺癌細(xì)胞pc-3細(xì)胞遷移能力的影響;5.3利用結(jié)晶紫染色,檢測suv39h1基因敲除對前列腺癌細(xì)胞pc-3增殖的影響;5.4利用細(xì)胞劃痕實驗,檢測二甲雙胍對pc-3wt細(xì)胞和suv39h1敲除細(xì)胞遷移能力的抑制作用差異;5.5在suv39h1敲除細(xì)胞系的基礎(chǔ)上,通過穩(wěn)定轉(zhuǎn)染分別攜帶人suv39h1和suv39h1Δset基因的逆轉(zhuǎn)錄病毒,實現(xiàn)suv39h1和suv39h1Δset基因的重新表達(dá);5.6利用細(xì)胞劃痕實驗,檢測suv39h1和suv39h1Δset基因的重新表達(dá)對敲除細(xì)胞遷移能力的影響。6.通過轉(zhuǎn)錄組測序,分析suv39h1基因敲除對前列腺癌細(xì)胞中基因表達(dá)和信號通路的影響6.1提取pc-3wt和suv39h1敲除細(xì)胞(ko1)總rna,進行轉(zhuǎn)錄組測序;6.2對轉(zhuǎn)錄組測序數(shù)據(jù)進行基因差異表達(dá)分析和生物學(xué)通路分析;6.3利用免疫印跡實驗,驗證suv39h1敲除對整合蛋白αv和β1表達(dá)水平的影響。7.fak(黏著斑激酶)及其磷酸化p-fak(y397)水平的檢測利用免疫印跡實驗,檢測suv39h1敲除、重表達(dá)和二甲雙胍處理的細(xì)胞中的fak及其磷酸化p-fak(y397)水平。8.抑制性轉(zhuǎn)錄因子的挖掘針對轉(zhuǎn)錄組測序的數(shù)據(jù)和encode項目的tfbschip-seq數(shù)據(jù),利用r編程語言進行挖掘,結(jié)合功能分析,進而獲得目的抑制性轉(zhuǎn)錄因子。四、結(jié)果1.二甲雙胍對前列腺癌細(xì)胞遷移和suv39h1基因表達(dá)的影響1.1二甲雙胍抑制前列腺癌細(xì)胞的遷移。利用細(xì)胞劃痕實驗,我們發(fā)現(xiàn)二甲雙胍處理后,兩種前列腺癌細(xì)胞系pc-3和c4-2b的細(xì)胞遷移能力都顯著下降,分別降低了26%和59%。1.2二甲雙胍抑制前列腺癌細(xì)胞中suv39h1的表達(dá)。利用實時定量pcr檢測發(fā)現(xiàn),二甲雙胍處理48h,pc-3和c4-2b細(xì)胞中suv39h1的mrna和蛋白水平都明顯降低。利用放線菌素d和放線菌酮實驗顯示,二甲雙胍對suv39h1表達(dá)的調(diào)控是通過間接抑制suv39h1的轉(zhuǎn)錄實現(xiàn)的。2.suv39h1過表達(dá)對前列腺癌細(xì)胞遷移的影響以及臨床相關(guān)性研究2.1suv39h1過表達(dá)促進了c4-2b前列腺癌細(xì)胞的遷移。通過穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的方式,我們利用前列腺癌細(xì)胞系c4-2b,建立了穩(wěn)定過表達(dá)suv39h1或suv39h1Δset的細(xì)胞系。利用細(xì)胞劃痕實驗,我們發(fā)現(xiàn)suv39h1過表達(dá)細(xì)胞的遷移能力顯著提高,而suv39h1Δset過表達(dá)細(xì)胞的遷移能力沒有顯著變化;并且細(xì)胞增殖實驗顯示,suv39h1或suv39h1Δset過表達(dá)并未影響細(xì)胞的增殖能力。2.2suv39h1的表達(dá)水平與人前列腺癌的發(fā)展轉(zhuǎn)移具有顯著的臨床相關(guān)性。對前列腺癌組織微陣列免疫組織化學(xué)染色后,我們發(fā)現(xiàn)suv39h1和h3k9me2/3水平與患者前列腺癌的發(fā)展和分期顯著正相關(guān);尤其在轉(zhuǎn)移性前列腺癌組織中,suv39h1和h3k9me2/3都異常高表達(dá)。3.suv39h1基因敲除和重新表達(dá)對前列腺癌細(xì)胞遷移的影響3.1suv39h1敲除導(dǎo)致pc-3細(xì)胞遷移能力降低。利用crispr-cas9技術(shù),我們將前列腺癌細(xì)胞系pc-3的suv39h1基因敲除,建立了兩株獨立的suv39h1敲除細(xì)胞系。對這兩株敲除細(xì)胞系的細(xì)胞遷移檢測發(fā)現(xiàn),suv39h1的敲除顯著降低了pc-3細(xì)胞的遷移能力。而這兩株suv39h1敲除細(xì)胞系的增殖能力未發(fā)生顯著變化。另外,利用細(xì)胞劃痕實驗對二甲雙胍處理的pc-3wt和ko細(xì)胞遷移進行了檢測,結(jié)果顯示二甲雙胍對suv39h1敲除細(xì)胞遷移的抑制作用變得不再顯著。3.2suv39h1的重新表達(dá)使敲除細(xì)胞的遷移能力得到恢復(fù)。利用穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的方式,我們在suv39h1敲除細(xì)胞系(ko1)中重新表達(dá)suv39h1或suv39h1Δset。根據(jù)transwell實驗結(jié)果顯示,suv39h1的重新表達(dá)使敲除細(xì)胞的遷移能力得到恢復(fù),而suv39h1Δset的重新表達(dá)并未顯著提高敲除細(xì)胞的遷移能力。4.suv39h1調(diào)控前列腺癌細(xì)胞遷移的分子機制研究4.1suv39h1調(diào)控整合素-fak信號通路。對轉(zhuǎn)錄組測序數(shù)據(jù)進行差異基因表達(dá)分析和生物學(xué)通路影響分析,我們發(fā)現(xiàn)與細(xì)胞運動和遷移有關(guān)的細(xì)胞粘附分子(celladhesionmolecules,cams)和ecm-受體交互作用(ecm-receptorinteraction)都在受suv39h1敲除影響最大的10個生物學(xué)通路之中,并發(fā)現(xiàn)其中的itgav和itgb1轉(zhuǎn)錄水平明顯下調(diào),經(jīng)免疫印跡實驗驗證,其編碼的整合蛋白αv和β1水平在敲除細(xì)胞和二甲雙胍處理的細(xì)胞中也都顯著降低。同時,整合素的直接下游分子黏著斑激酶(focaladhesionkinase,fak),在第397個酪氨酸(y397)的磷酸化水平在敲除細(xì)胞和二甲雙胍處理細(xì)胞中都顯著降低,并且在重表達(dá)細(xì)胞系中也與suv39h1的表達(dá)水平變化相一致。4.2抑制性轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)了suv39h1對itgav和itgb1的表達(dá)調(diào)控。通過生物學(xué)分析結(jié)合功能分析挖掘,最后得到了6個介導(dǎo)suv39h1對itgav和itgb1調(diào)控的抑制性轉(zhuǎn)錄因子。五、結(jié)論本研究首次揭示了SUV39H1調(diào)控前列腺癌細(xì)胞運動遷移的分子機制;證明了SUV39H1通過整合素-FAK信號通路介導(dǎo)了清熱解毒藥二甲雙胍對前列腺癌細(xì)胞遷移的抑制作用。該研究表明SUV39H1是抑制前列腺癌細(xì)胞遷移和侵襲的新靶標(biāo)。
[Abstract]:Background: according to the data reported by JAMA Oncology at the end of 2016, according to the data of Global Burden of Disease Cancer Collaboration, prostate cancer has become the most common malignancy in the global male population, and there are about 1 million 600 thousand cases in 2015. China's National Cancer Registration Center (NCCR) director Professor Chen Wanqing published in the CA:A Cancer Journal for Clininicians journal data show that about 26 thousand and 600 people died of prostate cancer in China in 2015, at the same time the additional number of patients reached 60 thousand and 300; in China, although the male incidence was highest in lung cancer and cancer of the digestive tract (including esophageal cancer, gastric cancer and liver cancer), but the incidence rate of lung cancer in recent 10 years is relatively stable, esophageal cancer, gastric cancer and liver cancer incidence rates have declined, the sustained rise in morbidity and mortality of prostate cancer are. In the early stage of primary prostate cancer, the relative survival rate of five years was close to 100%, but the relative survival rate dropped to 28% after the distal metastasis. "Q - five" vision mentioned in the "kidney main bone", "basic questions, be as big of yin and Yang" also pointed out that "kidney procreates marrow", the kidney is Yin and blood to nourish the bone marrow and bone growth, solid; if kidney carbuncle poison, with blood into the injured bone marrow. However, as the renal disease of the kidney, the distal metastasis of the kidney is most likely to occur in the bone, accounting for about 91.1%. Because prostate cancer is transferred to bone or other organs, it is still difficult to cure so far, so the death rate is very high. Therefore, to find effective method to inhibit cancer cell migration and invasion of prostate, prevent the metastasis to other organs, prevent ulcer toxin diffusion, will be crucial. Smoked down cattle (Biebersteinia heterostemon Maxim.) and galegas (Galega officinalis L.) is the main active ingredient of galegine, but due to galegine toxicity, then according to its molecular structure of hypoglycemic effect, further synthesized a series of derivatives through screening, pharmacodynamics and toxicity, finally obtained double guanidine derivatives low toxicity, namely, metformin. Metformin has a good hypoglycemic effect. It inherited the advantage of goats (which was used as a mediating disease in medieval Europe), and now has become the first-line treatment for type 2 diabetes. From the point of view of traditional Chinese medicine, the yin deficiency of thirst is the standard of the yin deficiency, which reflects the effect of the metformin in clearing away heat and preventing the loss of yin and Tianjin. Smoked down cattle is a kind of ancient Chinese medicine, it is recorded in the three volume of "my sweet" and "jingzhubencao", called the "inflorescence and fruit" medicine, taste of bitter cold, cure "carbuncle furuncle, detoxification and loose swelling and pain effect. Metformin inherited smoked down cattle detoxification effect, showing its elimination and ulcer of noxious heat tumor therapeutic potential, especially in recent years, a number of epidemiological studies and increasing evidence suggests that metformin can reduce a variety of cancers including prostate cancer risk, improve the survival rate of cancer patients. Our previous studies indicate that metformin can inhibit the growth of salivary gland cancer in vitro by inducing cell cycle arrest and apoptosis. In vitro and in vivo experiments have proved that metformin can target c-myc oncogene to inhibit prostate cancer growth. Cell migration is a key step in cancer metastasis. It is speculated that metformin may directly inhibit the metastasis of prostate cancer without regulating its proliferation and apoptosis. It has been reported that metformin can inhibit the growth of prostate cancer by inhibiting the signaling pathways such as mTOR and androgen receptor. However, little is known about the anticancer properties of metformin, and the molecular mechanism of metformin's direct effect on the migration of prostate cancer cells remains to be studied. Objective to study the effect of metformin, two prostate cancer cell migration and its specific molecular mechanism, so as to inhibit the metastasis of prostate cancer to find the precise target specificity, further support and accelerate the metformin as Qingrejiedu drugs alone (single drug) or combined (prescription) drug for the treatment of prostate cancer. Three, 1. methods by cell scratch assay of metformin in two metastatic prostate cancer cell migration effect we selected two different metastatic prostate cancer cell lines (c4-2b osteoblastic and osteolytic PC-3), 24h treatment with metformin (PC-3) or 48h (c4-2b), at the same time by cell scratch test detection of metformin treatment on cell migration. The study of the regulation of 2.1 using real-time quantitative PCR detection of metformin after treatment of two prostate cancer cell 2. metformin on the expression of suv39h1 gene in prostate cancer cell lines (PC-3 and c4-2b) in the suv39h1mrna level; 2.2 by actinomycin D experiment, verify the regulation on the level of suv39h1mrna by metformin inhibits suv39h1 transcription or by promoting the implementation of the degradation of mRNA; 2.3 by cycloheximide experiments verify the regulation of metformin on suv39h1 is directly or indirectly; 2.4 by Western blotting, the protein level of metformin treatment for 24, 48 and 72h after the detection of suv39h1 in prostate cancer cells. 3. establish the stable expression cell line of suv39h1 gene over expression effects on prostate cancer cell migration ability of c4-2b 3.1 suv39h1 or suv39h1 set stable cell lines expressing; 3.2 using Western blot and immunofluorescence assay of metformin treatment on the effects of over expression of suv39h1 expression in cell lines by cell scratch; 3.3 the detection of suv39h1 and suv39h1. The effect of overexpression of set on prostate cancer cell migration; 3.4 by using crystal violet staining, the detection of suv39h1 and suv39h1. The effect of overexpression of set on proliferation of prostate cancer cells. 4., prostate cancer tissue microarray (tissuemicroarray, TMA) was used to detect the protein level of suv39h1 and h3k9me2/3. Immunohistochemical staining was used to detect normal prostate tissues and different tissues.
【學(xué)位授予單位】：大連醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R737.25

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5 溫明新;UBE2T促進前列腺癌細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化及侵襲轉(zhuǎn)移的作用機制研究[D];山東大學(xué);2015年

6 李濤;BDNF/TrkB通路對前列腺癌細(xì)胞上皮向間質(zhì)轉(zhuǎn)化、遷移、侵襲、失巢凋亡的影響及分子機制的體外研究[D];華中科技大學(xué);2015年

7 賈曉鵬;多不飽和脂肪酸對前列腺癌細(xì)胞的促凋亡機制的研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2016年

8 張運濤;聯(lián)合阻斷EGFR和IGF1R對前列腺癌細(xì)胞放療增敏的協(xié)同作用及相關(guān)機理研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2014年

9 張中玉;新型金屬配合物的合成、表征與生物活性研究[D];中國海洋大學(xué);2015年

10 鐘亞莉;糖代謝在前列腺癌細(xì)胞干性調(diào)控作用中的研究[D];鄭州大學(xué);2016年

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1 劉瑩;~(131)Ⅰ標(biāo)記新型靶向FGF8分子探針的制備及其對前列腺癌細(xì)胞體外作用影響的實驗研究[D];寧夏醫(yī)科大學(xué);2015年

2 翟紅運;胚胎干細(xì)胞分泌因子對前列腺癌細(xì)胞作用的研究[D];山東大學(xué);2015年

3 梅_g;miR-27a對前列腺癌細(xì)胞遷移和侵襲的影響[D];哈爾濱工業(yè)大學(xué);2015年

4 雷詠;二甲雙胍抑制前列腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲并增加對紫杉醇敏感性的研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2015年

5 張燾;MiR-101調(diào)控前列腺癌細(xì)胞CRMP4的表達(dá)及其機制的初步研究[D];南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院;2015年

6 唐乃玲;冷凍消融對前列腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化生長因子-β及smad通路影響的實驗研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2015年

7 李婷婷;SP-1/3在前列腺癌細(xì)胞DU145和LNCaP中的表達(dá)水平及對PP2A-Aα的調(diào)控作用[D];湖南師范大學(xué);2015年

8 易明;AP-2α和Ets-1在前列腺癌細(xì)胞DU145和LNCaP中的表達(dá)水平及對PP2A-Aα的調(diào)控作用[D];湖南師范大學(xué);2015年

9 皮亞洲;RKIP的克隆、表達(dá)及其影響腫瘤細(xì)胞遷移和細(xì)胞凋亡檢測性質(zhì)初步研究[D];南京大學(xué);2013年

10 李松玉;PKCζ與Ⅱa型組蛋白去乙�；赶嗷プ饔谜{(diào)節(jié)前列腺癌細(xì)胞Warburg效應(yīng)及其機制[D];南方醫(yī)科大學(xué);2014年

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本文編號：1345058