本文關(guān)鍵詞：ATF-2的表達(dá)對(duì)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞增殖和不良預(yù)后的影響　出處：《南昌大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：非小細(xì)胞肺癌是全世界最常見(jiàn)的癌癥,全球每年新增病例超120萬(wàn)。激活轉(zhuǎn)錄因子-2(activating transcription factor 2,ATF-2)屬于轉(zhuǎn)錄因子ATF家族蛋白,是轉(zhuǎn)錄復(fù)合體的不可缺少的組成部分。在細(xì)胞核或細(xì)胞質(zhì)ATF2的亞細(xì)胞定位不同,呈現(xiàn)出雙功能活性致癌或抑癌基因,ATF2的核定位和其致癌功能相關(guān),細(xì)胞質(zhì)定位與其發(fā)揮腫瘤抑制功能相關(guān)。本研究主要探討非小細(xì)胞肺癌組織中ATF2表達(dá)及臨床分期、無(wú)病生存率的關(guān)聯(lián)情況,同時(shí)研究了ATF2在人類非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系的表達(dá)與細(xì)胞增殖的相關(guān)性,并初步確定ATF2可以成為非小細(xì)胞肺癌預(yù)后的潛在預(yù)測(cè)標(biāo)志物。目的:探討ATF-2蛋白表達(dá)水平對(duì)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞增殖和預(yù)后的影響。方法:1、采集86例非小細(xì)胞肺癌患者的病理切片,免疫組化檢測(cè)肺癌組織及癌旁組織ATF-2和pATF-2蛋白的表達(dá)情況,并統(tǒng)計(jì)分析ATF-2與患者臨床病理學(xué)參數(shù)的相關(guān)性。2、采集10例非小細(xì)胞肺癌術(shù)后新鮮肺癌組織和癌旁組織標(biāo)本,通過(guò)qRT-PCR、Western Blot等方法檢測(cè)其ATF-2 mRNA和ATF-2蛋白的表達(dá)水平。3、shRNA轉(zhuǎn)染H1975和H1299肺癌細(xì)胞系,使其干擾ATF-2基因表達(dá),轉(zhuǎn)染48h后Western Blot法檢測(cè)肺癌細(xì)胞系的ATF-2蛋白表達(dá),并檢測(cè)H1975和H1299的增殖活性變化。4、通過(guò)質(zhì)粒轉(zhuǎn)染技術(shù)構(gòu)建穩(wěn)定表達(dá)ATF-2蛋白的HBE細(xì)胞株,并采用集落形成試驗(yàn)和WST-8試驗(yàn)檢測(cè)其增殖活性的變化。結(jié)果:1.ATF2 mRNA在腫瘤組織比癌旁組織有明顯上調(diào),腫瘤的ATF2蛋白質(zhì)含量高于癌旁組織。2.ATF2表達(dá)與非小細(xì)胞肺癌臨床分期有顯著相關(guān)性,ATF2表達(dá)水平越高,分期越晚。3.ATF2和pATF2在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞癌中的標(biāo)本和沒(méi)有伴隨淋巴轉(zhuǎn)移的標(biāo)本組織中陽(yáng)性表達(dá)差別是有顯著性,ATF2和pATF2的高表達(dá)是與淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系的。4.在非小細(xì)胞肺癌標(biāo)本中存在ATF2高表達(dá)的患者,其無(wú)病生存時(shí)間顯著縮短,ATF2低表達(dá)和較長(zhǎng)的無(wú)病生存時(shí)間相關(guān),高p-ATF2表達(dá)和生存時(shí)間縮短呈顯著相關(guān),和無(wú)病生存時(shí)間存在極顯著相關(guān)。5.ATF2和pATF2表達(dá)與患者的年齡、性別、組織大小無(wú)顯著相關(guān)性。6.pATF2表達(dá)主要出現(xiàn)在非小細(xì)胞肺癌的細(xì)胞核中。細(xì)胞質(zhì)也能夠觀察到分散染色的p-ATF2的表達(dá)。在86例患者腫瘤組織中,有65例屬于pATF2高表達(dá)(75.6%)。在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中,ATF2的表達(dá)沒(méi)有顯著性差異。腫瘤癌旁正常組織中,ATF2和pATF2的表達(dá)沒(méi)有顯著性差異(P=0.056)。ATF2對(duì)于非小細(xì)胞肺癌的預(yù)后被觀測(cè)到有預(yù)測(cè)意義,ATF2陽(yáng)性表達(dá)和臨床病理因素如年齡,性別和轉(zhuǎn)移之間的相關(guān)性沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。NSCLC患者細(xì)胞核高表達(dá)pATF2與腫瘤晚期,腫瘤大小和轉(zhuǎn)移具有顯著相關(guān)性。7.ATF2在非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株表達(dá)陽(yáng)性,在細(xì)胞系H446、H1975H1650,H1299,PC9的陽(yáng)性表達(dá)明顯增高。8.ATF2的siRNA被證實(shí)能夠有效的對(duì)ATF2的表達(dá)進(jìn)行下調(diào),利用MTT實(shí)驗(yàn)分析,顯示在H1299和H1975細(xì)胞中,低表達(dá)的ATF2能夠?qū)е录?xì)胞生存能力的降低,ATF2的陽(yáng)性表達(dá)能夠促進(jìn)細(xì)胞增殖,而下調(diào)ATF2則能夠抑制細(xì)胞增殖。9.在HBE細(xì)胞株中,ATF2表達(dá)水平升高可以促進(jìn)HBE細(xì)胞的增殖生長(zhǎng)。結(jié)論:ATF2在非小細(xì)胞肺癌組織中存在過(guò)表達(dá),并與患者的預(yù)后存在一定的相關(guān)性,有可能成為潛在的預(yù)后指標(biāo)。體外實(shí)驗(yàn)中,ATF2表達(dá)上調(diào)可以促進(jìn)肺癌細(xì)胞系的增殖,而下調(diào)ATF2表達(dá)后肺癌細(xì)胞系的增殖能力明顯減弱。該研究初步提示ATF2有望成為非小細(xì)胞肺癌新的預(yù)后因素,尚需進(jìn)一步的深入研究。
[Abstract]:Non - small cell lung cancer (non-small cell lung cancer) is the most common cancer in the world, with more than 1 million 200 thousand new cases in the world each year. The activation of transcription factor -2 (activating transcription factor 2, ATF-2) belongs to the transcription factor ATF family protein, which is an indispensable component of the transcription complex. The subcellular location of ATF2 in nuclei or cytoplasm is different, showing a bifunctional active carcinogen or tumor suppressor gene. ATF2's nuclear localization is related to its carcinogenesis function. Cytoplasmic localization is related to its tumor inhibition function. This study focuses on non small cell lung cancer ATF2 expression and clinical stage, no correlation between survival rate, and study the correlation between the expression of ATF2 in human NSCLC cell lines and cell proliferation, and determined ATF2 can become a potential predictive biomarkers of non small cell lung cancer prognosis. Objective: To investigate the effect of ATF-2 protein expression on the proliferation and prognosis of non-small cell lung cancer cells. Methods: 1. 86 cases of non-small cell lung cancer were collected for pathological sections. Immunohistochemistry was used to detect the expression of ATF-2 and pATF-2 protein in lung cancer tissues and adjacent tissues. The correlation between ATF-2 and clinicopathological parameters was analyzed statistically. 2. We collected 10 cases of fresh lung cancer and adjacent tissues after operation, and detected the expression level of ATF-2 mRNA and ATF-2 protein by qRT-PCR and Western Blot. 3, shRNA transfected H1975 and H1299 lung cancer cell lines to interfere with ATF-2 gene expression. After transfection of 48h, Western ATF-2 method was used to detect ATF-2 protein expression in lung cancer cell lines, and the proliferation activity of H1975 and H1299 was detected. 4, HBE cell lines expressing ATF-2 protein were constructed by plasmid transfection technique, and colony-forming test and WST-8 test were used to detect the changes of proliferation activity. Results: 1.ATF2 mRNA was significantly up-regulated in tumor tissue than that of para cancer tissue, and the content of ATF2 protein in tumor was higher than that of para cancerous tissue. There is a significant correlation between the expression of 2.ATF2 and the clinical stage of non-small cell lung cancer. The higher the expression of ATF2, the later the stage is. The positive expression of 3.ATF2 and pATF2 in non small cell carcinoma with lymph node metastasis and those without lymph node metastasis is significant. The high expression of ATF2 and pATF2 is closely related to lymph node metastasis. 4. in patients with non-small cell lung cancer, patients with high expression of ATF2 had significantly shorter disease-free survival time, lower ATF2 expression and longer disease-free survival time. High p-ATF2 expression was significantly correlated with shorter survival time, and had significant correlation with disease-free survival time. There was no significant correlation between the expression of 5.ATF2 and pATF2 and the age, sex and size of the patients. The expression of 6.pATF2 mainly occurs in the nucleus of non small cell lung cancer. The cytoplasm can also be used to observe the expression of the dispersed p-ATF2. Of the 86 patients with tumor tissue, 65 were of high expression of pATF2 (75.6%). There was no significant difference in the expression of ATF2 in the cytoplasm and nucleus. There was no significant difference in the expression of ATF2 and pATF2 (P=0.056) in the normal tissues adjacent to the tumor. ATF2 has a predictive significance for the prognosis of non-small cell lung cancer. There is no significant correlation between ATF2 positive expression and clinicopathological factors, such as age, gender and metastasis. The high expression of pATF2 in the cell nucleus of NSCLC has a significant correlation with the advanced tumor, tumor size and metastasis. The expression of 7.ATF2 was positive in non small cell lung cancer cell lines, and the positive expression of H446, H1975H1650, H1299 and PC9 in the cell lines was significantly higher. 8.ATF2 siRNA proved to be effective on the expression of ATF2 was down regulated by MTT analysis of the experimental results, shown in H1299 and H1975 cells, low expression of ATF2 can reduce the lead to cell viability, the positive expression of ATF2 can promote cell proliferation and downregulation of ATF2 can inhibit cell proliferation. 9. in the HBE cell line, the increase of ATF2 expression level can promote the proliferation and growth of HBE cells. Conclusion: ATF2 is overexpressed in non-small cell lung cancer and has a certain correlation with the prognosis of the patients, and it may be a potential prognostic indicator. In vitro, the up-regulated expression of ATF2 could promote the proliferation of lung cancer cell lines, and the proliferation ability of lung cancer cell lines decreased significantly after the expression of ATF2 was downregulated. This study suggests that ATF2 is expected to be a new prognostic factor for non-small cell lung cancer and needs further in-depth study.
【學(xué)位授予單位】：南昌大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R734.2

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