本文關鍵詞：miR-421通過靶向組蛋白賴氨酸去甲基化酶5A調控卵巢癌增殖、遷移和侵襲的初步研究　出處：《鄭州大學》2017年博士論文　論文類型：學位論文

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【摘要】：研究背景:在所有的婦科惡性腫瘤里,上皮性卵巢癌是死亡率最高的一種。近年來,隨著對卵巢癌研究的深入,卵巢癌的治療也有了長足發(fā)展。先行腫瘤細胞減滅術(滿意的),接著使用紫杉醇和鉑類為主的聯(lián)合化療,這是目前卵巢癌的標準治療方案。這種治療方案雖然改善了初治卵巢癌的預后,但其總體生存率仍無明顯改善,III期和Ⅳ期(晚期卵巢癌)患者的5年生存率仍僅僅只有29%和13%,這與卵巢癌化療耐藥及侵襲轉移有關。因此,研究卵巢癌發(fā)生發(fā)展過程的分子機制,可以為尋找新的有效的治療方法提供理論基礎,在改善卵巢癌患者的預后方面具有重要的臨床意義。腫瘤靶向基因治療是針對腫瘤組織有別于正常組織的特征,通過分子生物學技術將目的基因靶向導入特定的組織細胞或在特定的組織細胞中靶向表達,修復缺陷基因或抑制致瘤基因,從而在不影響正常細胞的情況下,使腫瘤細胞生長受到抑制。因此,與傳統(tǒng)的化療相比,腫瘤靶向基因治療具有特異性強,療效明確,副作用低等優(yōu)點,具有廣闊的應用前景。腫瘤靶向基因治療的三大靶點包括細胞生長因子受體、細胞內信號傳導系統(tǒng)以及新生血管。目前應用于卵巢癌分子靶向制劑主要包括ErbB受體家族抑制劑(吉非替尼,西妥昔單抗等)、VEGF受體家族抑制劑(貝伐單抗,索拉菲尼等)、誘導凋亡及逆轉耐藥制劑(如TLK-286,P-gp抑制劑等)、PDGF和c-Kit抑制劑(格列衛(wèi))及基因治療(P53基因治療)等。然而,上述分子靶向制劑在前期臨床研究中治療效果欠佳,其原因之一是由于在腫瘤的發(fā)生發(fā)展的過程中,往往有多個抑癌基因的失活,在腫瘤治療過程中,針對單一基因的治療常常不足以抑制腫瘤的生長。因此,探索卵巢癌發(fā)生發(fā)展的多因素環(huán)節(jié),尋找新的治療靶標有可能為卵巢癌的治療提供新的選擇。表觀基因機制是指基因的功能或表達水平在基因組序列不變的情況下發(fā)生可遺傳的改變。主要包括:DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質重塑和RNA干擾等。表觀遺傳修飾針對整個基因組而不是特定的基因,其調節(jié)可同時恢復多個抑癌基因的表達,并降低基因突變的發(fā)生率,提高基因組穩(wěn)定性,可能為腫瘤分子靶向治療提供新的靶點。隨著對表觀基因改變的認識,將表觀基因藥物與基因藥物連用將是腫瘤治療的一個新的起點。組蛋白賴氨酸去甲基化酶(histone lysine demethylase genes,KDMs)在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要的作用。其可通過催化去除組蛋白N末端賴氨酸殘基上的甲基,而組蛋白去甲基化狀態(tài)調控著基因的表達,參與染色質功能的調節(jié),這是一種重要的表觀遺傳學調控方式。去甲基化主要發(fā)生在組蛋白H3、H4的多個賴氨酸位點上,從而介導基因的激活或者沉默。因此當KDMs的表達發(fā)生變化時,其會隨之導致組蛋白的去甲基化狀態(tài)也發(fā)生相應的改變,從而發(fā)生某個或某些基因的異常沉默或者激活。在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中,這一系列的變化往往與之密切相關,也貫穿于癌癥的各個階段。因此,癌癥在一定程度上是一種表觀遺傳疾病。KDM5A又稱RBP2或JARID1A,是KDMs家族的一個重要成員,它能特異性地作用于組蛋白的H3的第4位賴氨酸位點(H3K4me3)上,對其作用,使之發(fā)生去甲基化修飾。KDM5A是由于在2007年之前,KDM5A以pRb結合蛋白的方式為人所知,因此又稱RBP2。它由ARID(即AT-rich interaction domain)、JmjN、JmjC、non-T/E1A、C5HC2、LXCXE尾部和2~3個PHD結構域構成。其中KDM5A的特異性去甲基化酶活性區(qū)是JmjN和JmjC;ARID可與DNA CCGCCC尾部發(fā)生結合,從而導致靶基因轉錄翻譯受到抑制,進一步影響腫瘤的發(fā)生和發(fā)展的過程。KDM5A可通過多種途徑在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用。2010年,Zeng J等研究發(fā)現:KDM5A在胃癌里過表達,并與胃癌細胞的增殖與衰老關系密切;應用RNA干擾技術沉默KDM5A能夠激活細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑,從而誘導胃癌細胞衰老,調控胃癌細胞的增殖。同時,KDM5A可以通過激活Akt信號通路上調N-cadherin和Snail的表達水平,或者直接與ITGBβ1(整合素β1)的啟動子進行結合,從而調控癌細胞的惡性生物學行為,如侵襲和轉移等。KDM5A還參與促進肺癌細胞增殖、遷移和侵襲轉移,主要是通過上調細胞周期蛋白如:cyclin D1和integrinβ1的表達。同時,腫瘤細胞耐藥也同樣存在KDM5A的參與。Jinling Hou等研究發(fā)現,KDM5A在乳腺癌中的過表達與乳腺癌細胞化療耐藥相關。通過應用shRNAs抑制乳腺癌細胞的KDM5A的基因表達,導致了H3K4甲基化程度增加和CDKIs激活,提高了EGFR(epidermal growth factor receptor)抑制劑的抗腫瘤效果,從而提示KDM5A可作為乳腺癌的潛在治療靶點。但KDM5A在卵巢癌發(fā)生發(fā)展中的作用與分子機制目前尚未見報道。microRNA(即微小RNA,miRNA)是一種內源性非編碼小RNA,長度約為18-25nt,進化上高度保守。mi RNA通過與靶基因的互補結合,導致靶基因的切割及翻譯抑制,從而調控靶基因的表達。mi RNA對靶基因的調控并不是一一對應的,一個miRNA可直接調控約兩百個靶mRNA,同時多個miRNA也可調控同一個靶基因。人類基因組內含有的miRNA可達到上千個,可調控將近33%的蛋白編碼基因。近年來,越來越多的研究表明,miRNAs在腫瘤發(fā)生和進展中起到了重要的作用,約50%的mi RNAs與多種人類腫瘤相關。這并不是一個偶然事件,從目前的研究來看,有許多已證實功能的miRNA,這些miRNA在不同腫瘤中所起的作用各不相同,即可能作為致癌基因起作用,也可能作為抑癌基因發(fā)揮作用,參與腫瘤發(fā)生進展及轉移的各個階段。近年來,miRNA在轉錄后水平對于基因的調控一直是研究的熱點之一。近年來,miRNAs在卵巢癌發(fā)生發(fā)展中的作用也受到越來越多的關注。有研究通過應用微陣列芯片或大規(guī)模并行測序技術,發(fā)現卵巢癌中存在一系列異常上調或下調的miRNAs。但miRNAs的下調更為常見,尤其是在晚期和高級別病變中。雖然目前卵巢癌中miRNA差異表達譜并沒有得到一致的研究結果,但仍然有一些miRNA在多個研究中被發(fā)現具有相同的異常表達模式。例如,let-7是一個明確的抑癌miRNA,它在幾乎所有上皮性卵巢癌的miRNA表達譜研究中都呈現下調的表現,其靶基因包括胚胎基因HMAG2、Mlin-41和IMP-1和著名的癌基因ras。因為在癌變早期往往有胚胎間充質基因的重新表達,與胚胎發(fā)育過程類似,因此let-7表達下調造成的癌細胞去分化很有可能是上皮性卵巢癌發(fā)生的早期因素。不同的是,上皮間質轉化(EMT,epithelial-mesenchymal transition)是在上皮性卵巢癌發(fā)生種植轉移的過程中的重要機制之一。miR-200是EMT的關鍵調控者,miR-200表達的下降伴隨著上皮性卵巢癌轉移的發(fā)生,這個過程是miR-200通過其靶基因——兩個E盒結合轉錄因子ZEB1和ZEB2,來調節(jié)E-鈣粘蛋白的表達而實現的。這些研究結果均提示miR-200下調在上皮性卵巢癌的進展、轉移階段發(fā)揮作用。此外,還有一些調控細胞調亡(如miR-34s)或增殖(如miR-143)的miRNA的異常表達通過引起腫瘤細胞增殖凋亡平衡而促進上皮性卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展�？梢�,上皮性卵巢癌中miRNA的表達異常與DNA拷貝數改變、表觀遺傳因素、轉錄因子調控及miRNA加工蛋白的變化等機制有關。最近研究發(fā)現,miRNA可以靶向KDMs家族,從而參與調控腫瘤的發(fā)生及侵襲轉移。近日,杜克大學王小凡教授發(fā)現缺氧誘導的miR-215通過抑制表觀遺傳調控因子KDM1B及調節(jié)多條信號通路的活性,重編程膠質瘤起始細胞(Glioma-initiating cells,GICs)適應了這種缺氧微環(huán)境,對膠質瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉移起到了至關重要的作用。因此深入研究miRNA與KDMs家族在卵巢癌中的表達狀況及相互作用,對研究卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展和轉移的機制具有重要意義,并將有利于卵巢癌的診斷、治療及預后判斷。目前,國內外尚無KDM5A與卵巢癌相關關系的研究報道,且其上游由哪種miRNA調控也未見相關報道。miR-421靶向KDM5A是否參與卵巢癌的發(fā)生發(fā)展、其與卵巢癌細胞的生物學行為關系如何、其對卵巢癌的臨床意義何在等問題尚不清楚。第一部分KDM5A在卵巢癌組織中的表達和臨床意義以及分子機制研究目的:評估KDM5A在卵巢癌中表達的臨床意義以及和臨床特征及預后的關系,然后進一步研究KDM5A在卵巢癌增殖侵襲轉移中的調節(jié)作用及其分子機制。方法:1.對卵巢癌基因表達譜進行挖掘(利用BRB-Arraytools基因芯片分析軟件),下載GEO及TCGA公共數據庫中的卵巢癌基因芯片數據,分析KDM5A在卵巢癌組織與正常卵巢組織中的表達情況。并結合其臨床隨訪數據,分析KDM5A在卵巢癌組織中的表達與臨床病理特征及預后之間的關系。2.從鄭州大學第一附屬醫(yī)院婦科收集51例卵巢癌和51例正常卵巢組織的組織標本,并提取總RNA,應用Realtime-PCR方法檢測51例卵巢癌組織和51例正常卵巢組織中的KDM5A中的mRNA表達水平。3.卵巢癌組織中的KDM5A蛋白表達強度應用組織芯片技術檢測,并分析KDM5A表達與卵巢癌患者臨床因素及患者預后之間的關系。4.將靶向KDM5A的siRNA轉染至卵巢癌細胞系OVCAR-8和SKOV-3,利用RNAi技術沉默KDM5A,研究其對卵巢癌細胞的生長、凋亡、遷移和侵襲的生物學行為的影響。5.數據的統(tǒng)計分析采用GraphPad Prism 5軟件進行,數據采用均數±標準差。兩組數據間的比較采用的方法為Mann-Whitney’s檢驗或雙側Student’s t-test�？偵嫫诜治龇椒镵aplan-Meier survival curves,以α=0.05作為檢驗水準。結果:1.生物信息學分析KDM5A在卵巢癌組織中的表達:與正常卵巢組織對比,卵巢癌組織中KDM5A mRNA表達水平呈顯著升高(P㩳0.0006)(GEO公共基因數據庫)。KDM5A低表達的卵巢癌患者的生存時間明顯好于KDM5A高表達的患者(TCGA公共基因數據庫),提示KDM5A的過表達和卵巢癌患者的臨床預后密切相關。2.臨床標本驗證KDM5A mRNA表達:對臨床收集的卵巢癌組織和正常卵巢組織各51例中檢測發(fā)現:卵巢癌組織中KDM5A mRNA表達水平明顯升高,差異有統(tǒng)計學意義(P㩳0.05)。3.臨床標本檢測KDM5A蛋白表達:根據卵巢癌組織芯片的分析結果我們發(fā)現,卵巢癌組織中KDM5A的蛋白表達水平明顯增高。Kaplan-Meier分析結果顯示卵巢癌組織中KDM5A的表達水平與患者的臨床預后密切相關,單因素分析結果顯示KDM5A的表達與FIGO分期(P=0.012)、淋巴結轉移(P=0.005)有關,而與年齡(P=0.937)、組織學類型(P=0.841)、病理分級(P=0.686)無明顯相關。4.功能學驗證:KDM5A基因敲減后,卵巢癌細胞系的增殖、遷移和侵襲能力均明顯下降,細胞成瘤能力受到顯著抑制;凋亡率明顯升高。結論1.KDM5A在卵巢癌中表達水平明顯高于正常卵巢組織;2.KDM5A的高表達與卵巢癌患者的FIGO分期、淋巴結轉移以及患者預后明顯相關,表明KDM5A在卵巢癌發(fā)生發(fā)展過程中可能發(fā)揮了重要作用;3.沉默KDM5A的表達后,卵巢癌細胞的增殖、遷移和侵襲能力均明顯抑制,同時可誘導卵巢癌細胞的凋亡。第二部分靶向KDM5A的miRNA的篩選鑒定及其調控卵巢癌增殖的分子機制研究目的:利用生物信息學技術篩選和鑒定可能靶向KDM5A的miRNA,進一步研究KDM5A在卵巢癌中異常表達的上游分子機制。方法:1.通過在線預測工具(Targetscan,miRanda,miRwalk)計算分析預測能夠靶向KDM5A的miRNAs的集合,篩選出潛在的可能靶向KDM5A的miR-421,并與臨床收集的51例卵巢癌和51例正常卵巢組織中的miR-421的表達水平檢測相結合。2.利用TCGA數據庫中卵巢癌的mi RNA芯片表達譜及其隨訪數據,分析卵巢癌組織中miR-421的表達與卵巢癌預后的關系。3.過表達mi R-421后,在卵巢癌細胞中檢測KDM5A mRNA和蛋白表達水平變化,并觀察卵巢癌細胞的增殖及侵襲能力的變化。4.通過雙熒光素酶報告實驗,對miR-421靶向KDM5A的負性調控作用進行驗證。5.數據的統(tǒng)計分析應用GraphPad Prism 5,數據應用均數±標準差表示。組間數據的比較方法為Mann-Whitney’s檢驗或雙側Student’s t-test。總生存期的分析方法采用Kaplan-Meier survival curves,以α=0.05作為檢驗水準。結果:1.通過生信學分析發(fā)現,miR-421可能靶向調控KDM5A;并且利用RT-PCR檢測發(fā)現,卵巢癌組織中miR-421的表達水平顯著降低(P0.0001),進一步通過熒光素酶報告實驗證實miR-421含有KDM5A結合位點的螢光報告基因的活性。2.通過Kaplan-Meier分析顯示:miR-421的表達水平與卵巢癌患者預后明顯相關(P=0.016),mi R-421低表達的卵巢癌患者,其生存時間差于高表達者,提示miR-421的表達水平與卵巢癌患者預后密切相關。3.miR-421過表達可對KDM5A表達水平有明顯影響。mi R-421過表達后,與KDM5A敲除有相似的效果,可導致卵巢癌細胞系的增殖及侵襲能力明顯下降。初步表明miR-421對KDM5A的負性靶向調控可在轉錄后水平進行,從而參與卵巢癌的侵襲和轉移。結論:1.miR-421在卵巢癌中低表達,其可能是抑癌基因。miR-421的表達水平和卵巢癌患者的臨床預后密切相關。2.miR-421能夠特異性的靶向結合KDM5A基因,miR-421/KDM5A調節(jié)軸在卵巢癌的發(fā)生和發(fā)展中可能起到了重要的作用。第三部分miR-421對卵巢癌生物學行為影響的體內研究目的:進一步研究miR-421靶向KDM5A在體內對裸鼠體內卵巢癌移植瘤生長的影響。方法:1.將miR-421穩(wěn)定過表達組(Lenti-miR-421)和空病毒對照組(Lenti-mock)的卵巢癌細胞接種于裸鼠皮下,觀察miR-421對卵巢癌生物學行為的體內影響。2.觀察并記錄裸鼠體積和重量,觀察miR-421穩(wěn)定過表達組(Lenti-miR-421)和空病毒對照組(Lenti-mock)裸鼠腫瘤體積和重量的變化,繪制腫瘤生長曲線。3.RT-PCR技術檢測裸鼠腫瘤組織中的miR-421及KDM5A的表達;免疫組織化學技術檢測裸鼠腫瘤組織的KDM5A和Ki67的表達。4.統(tǒng)計學分析利用GraphPad Prism 5進行�；虮磉_強度與之間的相關性采用Pearson’s相關分析進行;總生存曲線用Kaplan-Meier法,所有實驗結果均以P0.05為有統(tǒng)計學意義。結果:1.轉染Lenti-miR-421裸鼠腫瘤組織中的miR-421的表達顯著上升(P0.05);和轉染空病毒(Lenti-mock)的裸鼠組相比,過表達miR-421(Lenti-miR-421)后卵巢癌增殖速度明顯減慢,腫瘤體積減少。2.免疫組化證實過表達miR-421后KDM5A表達降低,KDM5A的表達和miR-421的表達呈負相關;腫瘤增殖標志物Ki67表達降低。結論:1.過表達miR-421后卵巢癌細胞在體內增殖速度明顯減慢。2.KDM5A是miR-421的下游直接靶基因,miR-421通過靶向KDM5A而抑制卵巢癌增殖。全文結論1.卵巢癌組織中KDM5A的表達明顯升高,其高表達與患者的FIGO分期、淋巴結轉移等臨床惡性表型明細相關,且其高表達和患者的預后密切相關,可見KDM5A在卵巢癌的發(fā)生和發(fā)展過程中起到促癌基因作用;2.miR-421在卵巢癌中表達明顯降低,其低表達與患者的預后密切相關。提示在卵巢癌的發(fā)生和發(fā)展過程中miR-421可能起到抑癌基因的作用;3.miR-421能夠特異性的結合KDM5A的3’UTR區(qū),通過負性調節(jié)KDM5A的蛋白表達,參與卵巢癌的進展;4.在卵巢癌的發(fā)生發(fā)展中,miR-421/KDM5A調節(jié)軸起到了重要作用,未來有望成為卵巢癌靶向治療的新靶點。
[Abstract]:Background: in all gynecologic malignancies, epithelial ovarian cancer is the highest death rate. In recent years, with the in-depth study of ovarian cancer, the treatment of ovarian cancer has also made considerable progress. Tumor cell subtraction (satisfactory), followed by combined chemotherapy based on paclitaxel and platinum, is the standard treatment for ovarian cancer. Although the regimen improved the prognosis of newly diagnosed ovarian cancer, the overall survival rate was not improved. The 5 year survival rate of III and stage IV ovarian cancer patients is only 29% and 13%, which is related to chemotherapy resistance, invasion and metastasis of ovarian cancer. Therefore, studying the molecular mechanism of ovarian cancer development and development can provide a theoretical basis for finding new effective therapies, and has important clinical significance in improving the prognosis of ovarian cancer patients. Tumor targeted gene therapy for tumor tissue has characteristic different from the normal tissue, using molecular biology technique to gene targeting into specific cells or in specific tissue and cell targeting expression, gene repair defects or inhibit the tumorigenic gene, which does not affect normal cells, tumor cell growth inhibition. Therefore, compared with traditional chemotherapy, tumor targeting gene therapy has the advantages of strong specificity, clear curative effect and low side effect, and has a broad application prospect. The three major targets of tumor targeting gene therapy include cell growth factor receptor, intracellular signal transduction system, and neovascularization. Currently used in molecular targeted agents of ovarian cancer including ErbB receptor family inhibitors (gefitinib and cetuximab), VEGF receptor inhibitor family (bevacizumab, Sola Feeney), induce apoptosis and reverse drug resistance agents (such as TLK-286, P-gp, PDGF inhibitor) and c-Kit inhibitors (Gleevec) and gene therapy (P53 gene therapy). However, the molecular targeted therapy agents in pre clinical studies in the poor, one of the reasons is due to the tumor development process, often with multiple tumor suppressor gene inactivation, in cancer treatment, treatment for a single gene is often not enough to inhibit the growth of tumor. Therefore, to explore the multiple factors in the development of ovarian cancer and to find new therapeutic targets may provide a new choice for the treatment of ovarian cancer. Epigenetic mechanism refers to a genetic change in the function or expression level of a gene in the absence of a genomic sequence. It mainly includes DNA methylation, histone modification, chromatin remodeling and RNA interference. Epigenetic modification is aimed at the whole genome rather than a specific gene. Its regulation can restore multiple tumor suppressor genes at the same time, reduce the incidence of gene mutation and improve genome stability, which may provide new targets for molecular targeted therapy of cancer. With the understanding of epigenetic changes, the combination of epigenetic and gene drugs will be a new starting point for cancer treatment. The histone lysine demethylation enzyme (histone lysine demethylase genes, KDMs) plays an important role in the development of tumor. It can catalyze the removal of methyl group on the lysine residues of histone N terminal, and histone demethylation state regulates gene expression and participates in the regulation of chromatin function, which is an important epigenetic regulation mode. Demethylation occurs mainly on the multiple lysine sites of histone H3 and H4, which mediates the activation or silence of the gene. Therefore, when the expression of KDMs changes, it will lead to a corresponding change in the demethylation state of histone, resulting in the abnormal silence or activation of one or some genes. In the course of the development of malignant tumors, this series of changes is often closely related to the various stages of cancer. Therefore, cancer is, to a certain extent, an epigenetic disease. KDM5A, also known as RBP2 or JARID1A, is an important member of KDMs family. It can act specifically on the fourth lysine site (H3K4me3) of histone H3, and make it demethylation. KDM5A was known as KDM5A in the way of pRb binding protein before 2007, so it was also called RBP2. It consists of ARID (that is, AT-rich interaction domain), JmjN, JmjC, non-T/E1A, C5HC2, LXCXE tail, and 2~3 PHD domains. The specific demethylation activity area of KDM5A is JmjN and JmjC. ARID can bind to the tail of DNA CCGCCC, resulting in the inhibition of target gene transcription and translation, further affecting the process of tumor occurrence and development. KDM5A can play a role in the development of cancer in a variety of ways. In 2010, Zeng J found that: the overexpression of KDM5A in gastric cancer, and gastric cancer cell proliferation and senescence related closely; silencing KDM5A by RNA interference can activate the cyclin dependent kinase inhibitor, which induced senescence of gastric cancer cells, regulating the proliferation of gastric cancer cells. Meanwhile, KDM5A can upregulate the expression level of N-cadherin and Snail through activating Akt signaling pathway, or directly bind to the promoter of ITGB beta 1 (integrin beta 1), thereby regulating the malignant biological behavior of cancer cells, such as invasion and metastasis. KDM5A is also involved in promoting the proliferation, migration and invasion of lung cancer cells, mainly by up regulation of the expression of cyclin, such as cyclin D1 and integrin beta 1. At the same time, the drug resistance of tumor cells is also involved in KDM5A. Jinling Hou and other studies have found that the overexpression of KDM5A in breast cancer is associated with chemoresistance in breast cancer cells. The inhibition of KDM5A gene expression in breast cancer cells by shRNAs inhibited the degree of H3K4 methylation and CDKIs activation, and increased the antitumor effect of EGFR (epidermal growth factor receptor) inhibitor, suggesting that KDM5A can be used as a mammary gland.
【學位授予單位】：鄭州大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R737.31

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本文編號：1338459